Накануне третьего похода русские построили на правом берегу Волги против Казани острог Свияжск. Казанцы пытались избежать войны и выразили покорность («добили челом») царю. Шах — Али вновь водворился в Казани. Но служилому хану не удалось усидеть на татарском троне. В 1552 г. Казанский край был вновь охвачен пламенем войны. Передовые силы русской армии сосредоточились в Свияжске заблаговременно. Ими командовал князь Александр Горбатый, талантливый и опытный воевода. Внезапное вторжение Крымской орды едва не расстроило планы царя. Крымцы появились под Тулой, в непосредственной близости от Москвы. Воеводы отразили татар от стен крепости, а затем разгромили их арьергарды на реке Шиворонь.

23 августа московские полки приступили к осаде Казани. Город, расположенный на обрывистом холме у реки Казанки, был защищен дубовыми стенами и рвом. Крепость служила резиденцией для хана и его знати. Она не могла вместить большой гарнизон. Ко времени осады Орда с кибитками и табунами продолжала кочевать в окрестных степях. Передовые силы русской армии наблюдали за передвижениями Орды и старались предотвратить ее нападение с тыла на русский осадный лагерь. Верховным главнокомандующим считался двадцатидвухлетний царь. Но он не имел никакого военного опыта и ничем не отличился в кампании. Командующим русской армии Курбский назвал Горбатого. Его умелые действия обеспечили успех осадных работ в начале кампании. Когда укрепленный лагерь был построен, Горбатый разгромил Орду в битве на Арском поле. Татары произвели вылазку из крепости, но Орда не смогла подкрепить их натиск ударом с тыла.

В ходе осады дьяк Выродков возвел против Царевых ворот трехъярусную башню. Установленные на ней пушки обстреливали татарский гарнизон поверх крепостных стен.

В течение сентября немецкий инженер (летописи называли его розмыслом или мудрецом) подвел четыре подкопа под стены крепости. Взрыв порохового заряда засыпал колодцы, питавшие город водой. После взрыва подкопа у Арских ворот последовал штурм крепости. Отряды воеводы Басманова добились наибольшего успеха, заняв Арскую башню. Из–за неподготовленности прочих полков общий штурм был отложен на два дня. Все это время воины Басманова, «заставшись» крепкими щитами, удерживали башню. 2 октября последовал генеральный штурм крепости. Русские ворвались в крепость с разных сторон. Татары сражались с ожесточением. Понеся огромные потери, воеводы решили ввести в бой последние резервы — Царев полк. Иван IV находился в своем шатре. Лишь по окончании молитвы он выступил с полком к месту сражения. Промедление дало пищу для неблагоприятных толков. Как писал Курбский, в критический момент воевода приказал развернуть государеву хоругвь возле ворот «и самого царя, хотяща и не хотяща, за бразды коня взяв, близ хоругви поставиша».

Свежие силы решили исход сражения на улицах города. Казань пала.

Казанское ханство обладало крупными силами и доминировало среди более мелких татарских «царств» и улусов на обширной территории от Поволжья и Северного Кавказа до Сибири. Падение Казани вызвало крушение всего конгломерата государств, образовавшихся на развалинах Золотой Орды. Вассалами и данниками царя признали себя правители Большой Ногайской орды и Сибирского ханства, Кабарда и пятигорские князья на Северном Кавказе. Башкиры объявили о присоединении к России. Москва не вмешивалась в дела ногайцев и сибирских татар. Но Астрахань должна была открыть крепостные ворота перед русскими воеводами. Астраханский хан Дербыш- Али присягнул на верность царю.

На протяжении многих лет Россия принуждена была держать значительные силы на территории Казанского ханства, где продолжались народные восстания. В ходе восстаний татарская знать, не сложившая оружия, подвергалась истреблению либо заканчивала жизнь в плену. Новгородские летописцы сообщают подробности о судьбе казанцев, плененных в войне. Шестьдесят казанских татар привезли в Новгород и сначала развели по дворам, возложив обязанность кормить их на архиепископа и «гостей веденых».