В 1465 году братия направились к месту погребения преподобного Савватия на реку Выг в селение Сорока и перенесли его святые мощи в Соловецкий монастырь, где они были положены за алтарем церкви Успения Пресвятой Богородицы в особо устроенной часовне. Преподобный Зосима преставился 17 апреля 1478 года и был погребен за алтарем Спасо-Преображенского храма.

В 1479 году преподобный Герман отправился в Новгород по делам монастыря. На обратном пути он почувствовал близость кончины, причастился Святых Таин в обители святого Антония Римлянина и мирно предал дух свой Богу. Ученики хотели привезти его тело в монастырь, но из-за распутицы на дорогах вынуждены были совершить погребение на берегу реки Свири в веси Ховроньиной. Спустя пять лет (в 1484 году) при игумене Исайе мощи преподобного Германа были перенесены в Соловецкую обитель.

В XVI в. Соловецкий монастырь, оставаясь в епархиальном управлении новгородских архипастырей, после подчинения Новгорода московскому престолу пользовался особым покровительством московских государей. В 1547 году на Церковном соборе прославлены в лике святых преподобные Зосима и Савватий, соловецкие чудотворцы. Обитель получала щедрые царские дары от Иоанна Васильевича Грозного: земельные угодья в Сумской волости, колокола, драгоценную церковную утварь.

В годы игуменства святителя Филиппа (1548–1566), будущего митрополита Московского, в монастыре началось каменное строительство. Новгородские зодчие вместе с братией монастыря возвели храм в честь Успения Божией Матери с трапезной и келарской палатами (1552–1557). Строились новые келейные корпуса, развивалось монастырское хозяйство. Прокладывали дороги, озера соединяли каналами, завели ферму на острове Большая Муксалма. Однако при этом игумен Филипп не сокращал своих молитвенных бдений и часто уединялся в избранное им место, известное как Филипповская пустынь.

В 1558 году заложен главный храм обители – Спасо-Преображенский собор с приделом преподобных Зосимы и Савватия. В 1566 году храм освящен и святые мощи первооснователей соловецких перенесены в придел.

В 1566 году, повинуясь царской воле, игумен Филипп принял сан митрополита Московского и всея Руси. Святитель Филипп заступался за невинных людей, жертв опричнины, и обличал царя. Не страшили митрополита ни угрозы, ни попытки опорочить его имя. Неугодного святителя сослали в Тверской Отрочь монастырь. В 1569 году он принял мученическую кончину от руки Малюты Скуратова и был погребен в этом монастыре за алтарем соборной церкви.

Мощи святителя Филиппа были перенесены в Соловецкий монастырь по прошению игумена Иакова, которое было представлено от имени всей братии царю Феодору.

В конце XVI в. были построены из природного камня мощные стены и башни. Очертания стен обители напоминают корабль. В 1601 году над Святыми вратами возведена церковь Благовещения Пресвятой Богородицы.

Тяжелые заботы по защите монастыря и прибрежных владений легли на плечи преподобного Иринарха, который был игуменом с 1614 по 1626 год. Отряд стрельцов, состоящий на монастырском содержании, нес сторожевую службу. Число «воинских людей» было увеличено до 1040 человек. Они несли сторожевую службу на границах государства. Понимая трудное положение обители и ее важную роль в обороне Поморья, царь Михаил Феодорович на 5 лет освободил монастырь от уплаты пошлины и пожаловал его новыми угодьями.

С 1651 года настоятели монастыря имеют сан архимандрита.

В многовековой истории обители выделяются события, связанные с «Соловецким сидением» (1668–1676 годы) – восстанием иноков против церковных реформ.