Кэтрин Энн Портер, урожденная Калли Рассел Портер, была четвёртым ребенком в семье Харрисона Буна Портера (Harrison Boone Porter) и Элис Джонс Портер (Alice (Jones) Porter). Когда Портер исполнилось два года, её мать умерла. Отец отправил детей на воспитание к бабушке, Кэтрин Энн Портер. О влиянии бабушки на жизнь писательницы можно судить по тому факту, что позднее она сменила своё имя на бабушкино.
После смерти бабушки, в возрасте 16 лет Портер уехала из дома и вышла замуж за Джона Кунца (англ. John Henry Koontz). Брак был недолгим, и в 1915 году пара развелась. После развода Портер сменила имя на Кэтрин Энн. В том же году Портер тяжело заболевает. Сначала у неё обнаруживают туберкулёз, но позже диагностируют бронхит. В 1917 году она тяжело переносит эпидемию испанского гриппа, охватившую Денвер. События того времени описаны писательницей в рассказе «Бледный конь, бледный всадник» (англ. Pale Horse, Pale Rider).
В 1919 году Портер переезжает в Нью-Йорк, где становится «литературным негром», пишет рассказы для детей. Политическая жизнь того времени оказывает на Портер большое влияние, она увлекается идеями радикализма. В 1920 году она отправляется в Мексику, где знакомится с активистами левого движения, в частности с Диего Риверой. Позднее, однако, Портер теряет интерес как к самому движению, так и к его лидерам.
Портер выходила замуж ещё трижды: в 1926 году за Эрнста Стока (англ. Ernest Stock), и в 1930 за Юджина Присли (англ. Eugene Pressley). Последним мужем Портер стал Альберт Рассел Эрскин-мл. (англ. Albert Russel Erskine, Jr.), который был младше её на двадцать лет. После развода с ним Портер более не выходила замуж. Детей у Портер не было.
С 1948 по 1958 годы Портер преподавала в Стэнфордском университете, Мичиганском университете и Техасском университете.
В 1962 году Портер опубликовала свой единственный роман «Корабль дураков», который стал бестселлером и получил высокую оценку критиков и читателей. Роман повествует о социально-психологических предпосылках возникновения фашизма, ненависти и жестокости. Эта книга о расовых и социальных предрассудках, о взаимопонимании и его отсутствии, о том, как люди на одном корабле изо всех сил пытаются быть не вместе.
В 1966 году Портер получила Пулитцеровскую премию и Национальную книжную премию за «Сборник рассказов Кэтрин Энн Портер». В 1977 году Портер опубликовала повесть «Тщета земная» (англ. Old Mortality).
Кэтрин Энн Портер умерла 18 сентября 1980 года в своем доме в Силвер-Спринге, штат Мэриленд. Ей было 90 лет. Прах Портер был захоронен рядом с могилой её матери, в родном городе писательницы на кладбище Индиан-Крик в Техасе.
В 2006 году Почтовая служба США выпустила марку с изображением Кэтрин Энн Портер. Она стала двадцать второй маркой в серии «Литература».
