В декабре 1540 года Сото решил остановиться на зимовку в индейском поселке, который, казалось, был выгодно расположен и снабжен запасами продовольствия. Испанцы взяли поселок приступом; индейцы ушли, и Сото разместил своих солдат в покинутых домах. Дисциплина в испанском войске падала; охрану перестали выставлять. Индейцы - по-видимому, хорошо осведомленные - воспользовались этим: в январе 1541 года они ночью ворвались в поселок и подожгли соломенные крыши домов, где спали испанцы. В ночном бою было убито сорок солдат и потеряно пятьдесят лошадей. Испанцы перешли в соседний поселок, но и здесь их беспрерывно беспокоили индейцы.

Как предполагают, оба поселка стояли на лесистых холмах (Блафф-Хилс), протянувшихся вдоль восточной окраины долины Язу, нижнего левого притока.

Миссисипи. Отсюда Сото ранней весной того же 1541 года начал поход в северном направлении, через болота и леса, уклоняясь иногда далеко к востоку. По-видимому, именно во время этого весеннего похода он достиг реки Теннесси в ее среднем течении. Но эта река здесь круто поворачивала на север, удаляясь от заветной цели конкистадоров; поэтому Сото повернул на запад и вышел, наконец, в мае 1541 года к широкой реке с извилистым течением. Воды ее были мутны, масса вырванных с корнями деревьев плыла вниз по течению. Это был великий поток Миссисипи - "река Святого Духа", как ее назвали предшественники Сото.

Так как река несла свои воды не на запад, а на юг, к хорошо знакомому испанцам Мексиканскому заливу, то конкистадоры не испытали никакой радости при виде великой реки: они рассматривали ее только как большое и досадное препятствие для дальнейшего продвижения на запад - к Тихому океану и Семи городам. Для безопасной переправы на западный берег Миссисипи на виду у враждебно настроенных индейцев необходимы были большие суда; для их постройки и перековки железных изделий на гвозди потребовалось около месяца. Следует отметить, что испанцы пустили в переплавку далеко не все железные изделия: они бережно хранили цепи и железные ошейники для пленных индейцев.

Построив несколько больших судов, Сото переправил свой отряд на западный берег Миссисипи. Там он вступил в союз с одним индейским вождем и вместе с ним предпринял поход против враждебного племени на легких челнах вниз по реке.

Возможно, Сото надеялся, что где-то южнее места переправы открытая им река поворачивает на запад. Но "река Святого Духа" несла свои воды на юг; ниже устья большой реки, впадающей в нее с северо-запада (Арканзас), Сото окончательно перенес свои поиски на правобережье Миссисипи.

Еще почти год Сото блуждал "в погоне за мечтой" по равнинам к западу от Миссисипи, то отходя от реки далеко в сторону, то возвращаясь к ее берегам. Отряд его таял. Во время одного из таких походов, осенью 1541 года, Сото проник в невысокую горную страну (плато Озарк), прилегающую с севера к реке Арканзас. Пройдя ее, Сото повернул на юг и вышел к Арканзасу в том районе, где в него впадает Канейдиан. Здесь испанцы остановились на зимовку.

Весной 1542 года отряд вернулся на Миссисипи. Тяжелобольной Сото послал на юг вдоль правого берега реки группу кавалеристов разведать, далеко ли до моря. Посланный им в разведку капитан вернулся и доложил, что он не смог найти ни дороги, ни тропинки через громадные болота, тянущиеся от Большой реки (то есть Миссисипи). Пришлось опять строить суда (старые были брошены), чтобы переправиться на левый берег реки или спуститься по ней к морю, какие бы опасности ни таил этот долгий и неразведанный путь.

Эрнандо де Сото умер в мае 1542 года. Тело его завернули в шкуры бизонов и положили в гроб, заполнив свободное пространство песком. Погибшего капитана конкистадоры хоронили ночью, чтобы весть о его смерти не распространилась среди индейцев.