Бурным для семьи выдался 1830 г. — год раскола Нидерландов надвое. В результате усилий тайной дипломатии, «подкрепленных» народным восстанием, в Европе появилась новая страна — Бельгия. Муж Анны за неудачное руководство голландской армией, подавлявшей мятеж, был отстранен его отцом-королем от должности. Но все же кризис удалось миновать, Нидерланды с трудом, но избежали кровавой гражданской войны, которая грозила перерасти в европейскую. Официально страна признала отделение от нее Бельгии лишь в 1839 г.

C временем Анна все больше вживалась в местный быт и нравы. Но в чем-то она по-прежнему оставалась русской: стол принцессы был отделан уральским малахитом, за обедом она использовала только русский фарфор с видами Петергофа, а свое загородное имение Сустдейк сделала точной копией Павловска. Постоянными корреспондентами принцессы были ее младший брат — император России Николай I и русский поэт В. А. Жуковский, а любимым собеседником — русский духовник, священник Александровский.

8 октября 1840 г. после отречения отца муж Анны Павловны принц Виллем стал королем Нидерландов и Великим герцогом Люксембургским под именем Виллем II, а сама Анна — королевой и великой герцогиней. Она с трудом уговорила мужа сделать себе «достойную» коронационную корону и продала для этой цели свои драгоценности. Будучи правящей королевой, Анна пыталась оказывать влияние на политику страны. В частности, именно благодаря ей в 1847 г. было усовершенствовано налоговое законодательство Нидерландов и внесены изменения в конституцию 1814 г. Королева также много занималась благотворительностью: основала на свои деньги госпиталь, инвалидный дом, свыше пятидесяти приютов.

Правящей королевой Анне было суждено оставаться недолго. 5 марта 1849 г. Виллем II скончался в результате несчастного случая в возрасте 57 лет. На трон взошел сын Анны, 32-летний Виллем III, с которым у нее были прохладные отношения.

Финансовые дела королевской семьи к этому времени были почти полностью расстроены «благодаря» привычке Виллема II жить на широкую ногу. Чтобы спасти репутацию фамилии, Анна решила обратиться с письмом к брату — Николаю I. «Тебе известно о наследстве Виллема, — писала ему Анна 1 октября 1849 г. из Гааги. — В задачу комиссии, созданной для изучения и рассмотрения этого вопроса, входило собрать необходимые данные и оценить имущество и наличные активы, равно как и сосчитать долги. Последние, как оказалось, составляют 4,5 миллиона гульденов. Для их уплаты нам нужно будет продать всю свою землю и недвижимость в этой стране. Поэтому я обращаюсь к тебе, любимый брат и друг, с просьбою, чтобы ты в этот роковой час согласился купить собранные Виллемом картины, к которым ты так привязан… Если ты исполнишь эту просьбу, мои дети будут спасены. Ты спасешь также честь семьи!» Николай I ответил на просьбу сестры согласием и приобрел за 137 823 гульдена большую коллекцию голландской живописи, которая и по сей день является гордостью Эрмитажа.

В июле 1853 г. вдовствующая королева Анна впервые после 28-летнего перерыва побывала на Родине. Придворных она поразила своим архаичным и вычурным русским языком, а также чрезмерной приверженностью этикету. «Наши молодые великие князья и княгини покатываются от смеха и гримасничают за спиной у своей тетушки, — отмечала в своем дневнике фрейлина А. Ф. Тютчева. — Они лучше бы сделали, ежели бы последовали ее примеру!» Кроме Петербурга и Москвы, королева 20 июля 1853 г.