В 1894 встретилась с В.И. Лениным.

В 1895 участвовала в организации и работе Петербургского «Союза борьбы за освобождение рабочего класса». В августе 1896 арестована. В 1898 приговорена к ссылке на 3 года в Уфимскую губернию, которая по ее просьбе была заменена на с. Шушенское Енисейской губернии, где отбывал ссылку Ленин; здесь Крупская стала его женой.

В 1900 заканчивала срок ссылки в Уфе; вела занятия в рабочем кружке, готовила будущих корреспондентов «Искры».

После освобождения приехала (1901) к Ленину в Мюнхен; работала секретарем редакции газеты «Искра», с декабря 1904 — газеты «Вперед», с мая 1905 секретарь Заграничного бюро ЦК РСДРП.

В ноябре 1905 вместе с Лениным вернулась в Россию; сначала в Петербурге, а с конца 1906 в Куоккала (Финляндия) работала секретарем ЦК партии. В конце 1907 Ленин и Крупская вновь эмигрировали; в Женеве Крупская была секретарем газеты «Пролетарий», затем газеты «Социал-демократ».

В 1911 преподаватель партийной школы в Лонжюмо.

С 1912 в Кракове помогала Ленину поддерживать связи с «Правдой» и большевистской фракцией 4-й Государственной думы.

В конце 1913 — начале 1914 участвовала в организации издания легального большевистского журнала «Работница».

Делегат II–IV съездов РСДРП, участница партийных конференций (в т. ч. (Пражской) 6-й) и ответственных партийных собраний (в т. ч. Совещания 22 большевиков), проходивших до 1917.

3(16) апреля 1917 вместе с Лениным вернулась в Россию.

Делегат 7-й Апрельской конференции и VI съезда РСДРП(б).

Участвовала в создании социалистических союзов молодежи.

Принимала активное участие в Октябрьской революции 1917; через Крупскую Ленин передавал руководящие письма в ЦК и Петербургский комитет партии, в ВРК; являясь членом Выборгского райкома РСДРП(б), работала в нем в дни Октябрьского вооруженного восстания. По словам М.Н. Покровского, Крупская до Октябрьской революции 1917, являясь ближайшим сотрудником Ленина, «…делала то самое, что делают теперь настоящие хорошие «замы», — разгружала Ленина от всей текущей работы, сберегая его время для таких крупных вещей, как «Что делать?»». (Воспоминания о Н.К. Крупской, 1966, с. 16).

После установления Советской власти Крупская — член коллегии Наркомпроса РСФСР; вместе с А.В. Луначарским и М.Н. Покровским подготавливала первые декреты по народному образованию, один из организаторов политико-просветительской работы.

В 1918 избрана действительным членом Социалистической академии общественных наук.

В 1919 на пароходе «Красная звезда» участвовала в агитпоходе по только что освобожденным от белогвардейцев районам Поволжья.

С ноября 1920 председатель Главполитпросвета при Наркомпросе. С 1921 председатель научно-методической секции Государственного ученого совета (ГУСа) Нарком-проса.

Преподавала в Академии коммунистического воспитания. Была организатором ряда добровольных обществ: «Долой неграмотность», «Друг детей», председателем общества педагогов — марксистов.

С 1929 заместитель наркома просвещения РСФСР.

Внесла крупный вклад в разработку важнейших проблем марксистской педагогики — определение целей и задач коммунистического воспитания; связь школы с практикой социалистического строительства; трудовое и политехническое воспитание; определение содержания образования; вопросы возрастной педагогики; основы организационных форм детского коммунистического движения, воспитание коллективизма и т. п.

Большое значение Крупская придавала борьбе с детской беспризорностью и безнадзорностью, работе детдомов, дошкольному воспитанию.

Редактировала журналы «Народное просвещение», «Народный учитель», «На путях к новой школе», «О наших детях», «Помощь самообразованию», «Красный библиотекарь», «Школа взрослых», «Коммунистическое просвещение», «Изба-читальня» и др.