С международной точки зрения произошли другие, более значительные потери. 1 января 1515 года скончался Людовик XII. Несмотря на сифилис, 9 октября 1513 года король женился на сестре Генриха VIII, Марии. Ему в ту пору исполнилось пятьдесят три, и здоровье его было подорвано, она же была цветущей красивой девушкой восемнадцати лет. Большинство людей считали, что причиной его смерти стало излишнее увлечение женщинами. Гвиччардини осудил его в «жадном стремлении воспользоваться исключительной красотой и молодостью новой жены, восемнадцатилетней девушки. Он не принял во внимание собственный возраст и слабую конституцию, его мучили лихорадка и сифилис». Франческо Веттори, посол Флоренции в Риме, злорадно написал, что король Людовик привез из Англии “кобылицу”, молодую, прекрасную и такую резвую, что она сбросила его с себя и из мира живых».

Франсуа д'Ангулем, представитель младшей ветви семьи, наследовал Людовику и получил имя Франциск I. В возрасте двадцати лет, в сравнении с усталым пожилым человеком, в которого превратился Людовик, Франциск обладал ореолом короля-солнца. Гвиччардини писал о нем:

Добродетели нового короля, таланты, щедрость, милосердие возродили столько надежд, что все уверены: за многие годы не было еще на троне такого многообещающего государя. Великие добродетели соединились в нем с цветущей юностью… выдающейся физической красотой, великодушием, человечностью и глубоким пониманием сложившейся обстановки. Вместе с титулом короля Франции он принял титул герцога Миланского, принадлежащий ему не только потому, что с давних пор на него имеет право герцог Орлеанский, но и потому что, в соответствии с решением Союза Камбре, на это дал разрешение император. Он принял на себя эту власть, руководствуясь не только собственным побуждением, но и сообразуясь с желанием юной французской элиты. Его ведет за собой слава Гастона Фуа и память о многих победах, одержанных королями в Италии…

В конце июня 1515 года Франциск направился в Италию, желая получить назад все земли, которые французы потеряли в последние годы царствования Людовика XII. В июле миланский герцог, племянник Альфонсо, папа, король Арагона и император заключили договор о защите Италии. Венеция открыто выступила на стороне французов против императора. Альфонсо действовал осторожнее: он благоразумно уклонялся от того, чтобы прояснять свою позицию в отношении противоборствующих сторон. 1 сентября Санудо докладывал, что посол Альфонсо уверил венецианцев, будто склоняется в их пользу:

Более он ничего не прибавил, и, сказать по правде, поведение его весьма разумно. Не желая объединять свои силы с нашими войсками, он, как мне думается, мог хотя бы прийти сюда и встретиться с нами, но даже этого делать он не пожелал, выдвинув при этом много тому оправданий. Думаю, в любом случае вышеупомянутый герцог — не самый сердечный друг Вашего высочества (дожа Венеции]. И все же полагаю, что мы придем с ним к согласию. Он хочет успеха ради собственных интересов, потому что несомненно: если мы проиграем, он потеряет свое государство. Мы получили от Его Сиятельства продовольствие и предметы первой необходимости и пожелали ему благоденствия.

В том месяце в Мариньяно французы разбили стойкую швейцарскую армию, защищавшую Милан. Массимилиано Сфорца был взят в заложники. Похоже, Альфонсо принял правильное решение.

Лукреция вновь заправляла делами в Ферраре, так как осенью Альфонсо во имя защиты собственных интересов проводил большую часть времени во французском лагере. Главная задача герцогини, напротив, состояла в том, чтобы поддерживать связь с Венецией. По свидетельству Санудо, она писала в синьорию почти каждую неделю. Альфонсо отсутствовал до середины декабря, его сопровождал племянник, Федерико Гонзага. Мальчику уже исполнилось пятнадцать. Альфонсо сообщал Лукреции новости о передвижениях французов и о действиях испанских и папских войск. Вскоре расстановка сил еще более осложнилась: 23 января 1516 года скончался испанский король Фердинанд.