В 1480-х вместе с братьями Васко да Гама вступил в Орден Сантьяго. Португальские историки предполагают, что образование и знания о математике, навигации и астрономии Васко да Гама получил в Эворе. Среди его учителей, вероятно, был Авраам Закуто. Васко с молодых лет участвовал в морских сражениях. Когда в 1492 г. французские корсары захватили португальскую каравеллу с золотом, шедшую из Гвинеи в Португалию, король поручил ему пройти вдоль французского побережья и захватить все французские суда на рейдах. Молодой дворянин выполнил это поручение весьма быстро и эффективно, и после этого королю Франции пришлось вернуть захваченное судно. Тогда впервые о Васко да Гаме узнали.

8 июля 1497 года армада торжественно вышла из Лиссабона. Вскоре корабли португальцев достигли Канарских островов, принадлежащих Кастилии, но Васко да Гама приказал обойти их стороной, не желая выдавать испанцам цель экспедиции. Короткая остановка была сделана на принадлежащих Португалии островах Зелёного мыса, где флотилия смогла пополнить запасы. Где-то близ берегов Сьерра-Леоне Гама по совету Бартоломеу Диаша (чей корабль первое время плыл с эскадрой, а затем направился к крепости Сан-Жоржи-да-Мина на гвинейском побережье), чтобы избежать встречных ветров, двинулся на юго-запад и углубился в Атлантический океан, лишь после экватора повернув снова на юго-восток. Прошло больше трёх месяцев, прежде чем португальцы вновь увидели землю.

4 ноября корабли бросили якорь в бухте, которой дали имя Святой Елены. Здесь Васко да Гама приказал остановиться для ремонта. Однако португальцы вскоре вступили в конфликт с местными жителями, и произошло вооружённое столкновение. Серьёзных потерь хорошо вооружённые моряки не понесли, однако стрелой в ногу был ранен сам Васко да Гама. Значительно позже этот эпизод весьма подробно опишет Камоэнс в своей поэме «Лузиады».

В конце ноября флотилия после многодневного шторма с большим трудом обогнула мыс Доброй Надежды, после чего пришлось остановиться для ремонта в бухте Моссел Бей. Грузовое судно было повреждено так сильно, что ремонту уже не подлежало, и поэтому (а также потому, что к тому времени часть моряков экспедиции погибла от цинги и людей для продолжения плавания на всех четырёх кораблях не хватало) было решено его сжечь. Члены экипажа судна перегрузили припасы и сами перешли на другие три корабля. Здесь же, встретив туземцев, португальцы смогли приобрести у них провиант и украшения из слоновой кости в обмен на взятые с собой товары. Затем флотилия двинулась дальше на северо-восток вдоль африканского побережья.

16 декабря португальцы миновали последний падран, поставленный Диашем, а 25 декабря 1497 года достигли области, ныне входящей в провинцию ЮАР Квазулу-Натал. В течение следующего месяца плавание продолжалось без происшествий, хотя дважды суда останавливались для ремонта и пополнения припасов.

Мозамбик и Момбаса.

Обогнув Мыс Доброй Надежды, португальцы вторглись в территории, которые уже несколько сотен лет были частью торговых маршрутов Индийского oкеана. Арабские торговцы повсеместно присутствовали на юго-восточном побережье Африки. Они обладали политическим и экономическим влиянием на местных султанов. Васко да Гама получил аудиенцию у местного султана Мозамбика, но товары, которые португальцы могли предложить, не вызвали восторга у местных торговцев. Португальцы вызвали подозрение у султана, и Васко да Гама пришлось в спешке отплывать. Обиженный на не гостеприимство, Васко да Гама приказал обстрелять из пушек прибрежные селения. К концу февраля флотилия подошла к портовому городу Момбаса, Гама задержал в море арабское доу, разграбил его и захватил 30 человек.

Малинди.

Васко Да Гама прибывает в Каликут 20 мая 1498 года. Продолжая плыть вдоль побережья Африки, Васко да Гама достиг Малинди.