Шуйские ограбили казну, захватили подворье удельных князей Старицких в Москве, прибрали к рукам некоторые удельно-княжеские земли. Но при всем их могуществе Шуйские не могли удержать власть на протяжении длительного времени. В июле 1540 г. был освобожден из заточения князь И. Ф. Бельский, в декабре — князь В. А. Старицкий. В следующем году руководство ратными делами перешло к князю Д. Ф. Бельскому, а боярин князь И. В. Шуйский был отослан из Москвы во Владимир.

    В январе 1542 г. князья Шуйские предприняли последнюю отчаянную попытку удержать власть. Они подняли мятеж, арестовали князя И. Ф. Бельского и сослали его на Белоозеро, где тот был убит. Но мятеж ускорил падение Шуйских. В 1543 г. власти предали казни боярина князя А. И. Шуйского и отправили в ссылку князя Ф. Скопина-Шуйского и князя Ю. Темкина-Ростовского. В 1545 г. кратковременной опале подверглись бояре князья П. И. Шуйский и А. Б. Горбатый-Шуйский.

    После падения Шуйских на политическую авансцену выдвинулись бояре Воронцовы и Кубенские, а затем князья Глинские. Родня Ивана IV по материнской линии Глинские пытались упрочить великокняжескую власть. В январе 1547 г. Иван IV принял царский титул. Вскоре после того царь Иван женился на боярышне Анастасии Захарьиной. Свадьбе предшествовали длительные интриги в Боярской думе. Каждая из соперничавших боярских группировок пыталась извлечь политические выгоды из брака царя. Избрание Захарьиной явилось крупнейшим успехом удельной и старомосковской знати и одновременно поражением для титулованной суздальской знати. Судя по разряду царской свадьбы, Захарьину поддержали удельные князья Бельские и Старицкие и старомосковские бояре Челяднины, Морозовы, Шереметевы, Нагие. Временщики Глинские поддержали избрание Романовой, видимо, по той причине, что не видели в Захарьиных опасных для себя соперников.

    В период своего кратковременного правления Глинские получили из казны обширные земли на правах удельных князей. Глава правительства князь М. В. Глинский присвоил себе титул конюшего боярина, который носили обычно представители старомосковской знати. В результате Глинские вскоре же восстановили против себя самые различные группировки Боярской думы от старомосковской знати (И. П. Федоров-Челяднин, Г. Ю. Захарьин, Ф. Нагой) до суздальских князей (Ф. Скопин-Шуйский). Но правительство Глинских было свергнуто не в результате боярских интриг, а вследствие массового народного восстания в Москве в июне 1547 г. Летом этого года сильные пожары уничтожили большую часть столицы. Бедствие дало выход давно зревшему в народе недовольству. На пятый день после «великого пожара», 26 июня 1547 г. многочисленная толпа народа ворвалась в Кремль и потребовала от бояр выдачи им на расправу ненавистных правителей. Горожане выволокли дядю царя князя Ю. В. Глинского из Успенского собора и забили его камнями на площади. Труп боярина был брошен на торжище «перед того кол, идеже казнят». Вооруженная свита Глинских, их слуги были перебиты «бесчисленно», дворы разграблены. Заодно с людьми Глинского избиению подверглись многие дворяне, находившиеся в то время в Москве.

    29 июня множество москвичей, черных посадских людей «с щиты и з сулицы, якоже к боеви обычай имяху», двинулись в Воробьеве, куда царь с семьей переехал после пожара. Восставшие требовали выдать им на расправу бабку царя Анну Глинскую и конюшего боярина М.