Его терзали спазмы сильнейшей боли. Кондуитт отмечает, что, «хотя по лицу его бежали капли пота, он ни разу не пожаловался, не вскрикнул, не выказал ни малейших признаков капризности или нетерпения». Более того, «в те краткие промежутки, когда мучительная боль отпускала его, он улыбался и разговаривал с обычною своею веселостию». Уильям Стакли сообщал, что в какой-то момент боль «стала настолько сильна, что кровать под ним и самая комната сотрясались от его агонии».

Даже в этой крайности он отказался принять причастие от традиционной церкви. Он не собирался впадать в ересь триипостасничества за несколько часов до встречи с Создателем Вселенной. Какое-то время казалось, что силы его крепнут; в субботу он даже почитал газеты, но вечером того же дня впал в беспамятство, от которого уже не очнулся. Ньютон умер ранним утром в понедельник, 20 марта 1727 года. В книге протоколов заседаний Королевского научного общества его уход описан не без уклончивости: «Место сделалось вакантным за смертью сэра Исаака Ньютона, посему сегодня заседание не проводится». Его тело было выставлено для прощания в Иерусалимском зале Вестминстерского аббатства, после чего гроб перенесли в неф, ставший местом упокоения ученого.

Сэр Исаак Ньютон оставил после себя состояние в 31 тысячу 821 фунт – огромная сумма для сына скромного йомена. Но завещания он так и не написал. Впрочем, это и не требовалось. Свое наследие он уже отдал миру.