Самым худшим испытанием стала череда яростных стычек, время от времени выливавшихся в военные действия, инициатором которых выступал король Неаполя. Мотивы его агрессии неясны, возможно, дело было в природной злобности. Начал он с оскорбительного требования о передаче ему ряда территорий, отказался платить подати за Неаполь в качестве папского феода. При содействии Орсини король устроил беспорядки в Риме и грозился прибегнуть к ужасному оружию — собору. Когда бароны Неаполя выступили против его тирании, папа принял их сторону. Тогда армия Ферранте пошла на Рим и осадила город, а Иннокентий VIII отчаянно искал союзников и войска. Венеция держала нейтралитет, однако позволила папе нанять у себя наемников. Милан и Флоренция отказали в помощи по своим причинам — возможно, из желания ослабить Папскую область — и поддержали Неаполь. Это случилось до того, как флорентийский правитель Лоренцо Медичи завязал семейные отношения с Иннокентием VIII, что, впрочем, не решало проблему. В Италии можно в один день быть партнерами, а на следующий день превратиться во врагов.

Обращение папы за иностранной помощью в борьбе против Ферранте вызвало у Франции интерес, основанный на полузабытой претензии Анжуйского дома на Неаполь, претензию эту, несмотря на неудачи, французская корона не желала оставить. Тень Франции напугала Ферранте, и, после того как осада Рима ввергла город в отчаяние, он согласился на подписание мира. Его уступки папе казались удивительными, однако впоследствии он все их отверг, отказался от договора и вернулся к агрессии.

Ферранте обратился к папе с открытыми оскорблениями, его люди пытались устроить беспорядки в Папской области. Желая справиться со всеми бунтами одновременно, Иннокентий VIII все сомневался и мешкал. Он подготовил буллу, в которой отлучал и Ферранте, и Неаполитанское королевство от церкви, но не решался ее издать. Посол Феррары высказывался в 1487 году о «малодушии, беспомощности и неспособности папы», это, говорил он, может привести к серьезным последствиям. Последствий вроде бы избежали, когда при новой встрече Ферранте отказался от войны и предложил мирное соглашение и папа, несмотря на унижения, с радостью его принял. Ради закрепления дружбы Ферранте женил своего внука на племяннице Иннокентия VIII.

Вот такие стычки происходили в Италии, но, какими бы незначительными и пустыми они ни казались, характер у них был деструктивный, и папство не избежало серьезных последствий. Самым серьезным оказалось падение статуса. В конфликте с Неаполитанским королевством Папская область чувствовала себя словно в роли бедного родственника, из-за дерзкого поведения Ферранте уважение к папе стремительно падало. Орсини распространял в Риме памфлеты, призывавшие низложить папу, понтифика называли «генуэзским моряком» и говорили, что его следует бросить в Тибр. Со стороны иностранных государств усиливались нападки на папские прерогативы, национальные церкви раздавали бенефиции собственным назначенцам, придерживали доходы, не подчинялись папским указам. Иннокентий VIII почти не оказывал сопротивления.

На Ватиканском холме он построил знаменитую виллу и скульптурную галерею, за великолепную панораму на Вечный город папа назвал ее Бельведером. Папа пригласил Пинтуриккьо и Андреа Мантенья, и они расписали стены виллы, однако фрески исчезли, словно указав тем самым место заказчика в истории. Иннокентию VIII не хватило времени, денег и, возможно, желания сделать что-нибудь еще для искусства, не смог он и решить проблему реформы. Его обуревали лишь мысли о крестовом походе.

Сказать по правде, народ тоже верил, что крестовый поход что-то исправит. Примерно два раза в месяц по приглашению папы в Ватикан приезжали проповедники и, обращаясь ко двору в качестве священных ораторов, неизменно призывали к крестовому походу. Они напоминали, что долг святейшего отца и главное его призвание — принести мир христианам.