Всему этому поспособствовали неверные решения Климента VII. Рим тоже стоял на пороге войны. Имперские войска, состоявшие из германских наемных пехотинцев-ландскнехтов и испанских отрядов во главе с французским ренегатом Шарлем де Бурбоном, перешли через Альпы с целью, опередив французов, сразиться со Священной лигой и взять под контроль Рим и папство. Французская армия и в самом деле в тот год не пришла в Италию и не поддержала папу. В то же время, вероятно по подсказке Карла V, в Риме вспыхнуло восстание проимперски настроенной партии. Возглавил его ненавидевший Медичи амбициозный кардинал Помпео Колонна, который хотел убить Климента VII и силой оружия добиться от конклава собственного избрания. Его мародеры разорили город, поубивали и покалечили жителей, ограбили Ватикан, но до папы добраться не сумели: тот бежал в замок Святого Ангела, воспользовавшись тайным ходом, построенным для таких случаев Александром VI. Люди из отрядов Колонна, нарядившись в папские облачения, с важным видом расхаживали по площади Святого Петра. Последовали переговоры, мародеров с улиц убрали, папу освободили, и он тут же нарушил соглашение — собрал войско с целью наказать Колонна.

Климент VII решил, что организовывать оборону ему ни к чему. Он склонялся к переговорам. Его маневры и договоренности с испанским послом, выступавшим от лица Карла V, были слишком запутаны, чтобы их можно было отследить, впрочем, этого и не требуется, поскольку все они ни к чему не привели. Согласованная политика и решительные действия могли бы обезоружить захватчиков в Ломбардии, чья разношерстная армия была озлоблена, голодна, недисциплинированна и склонна к мятежам. Вместе солдат удерживали только обещания командиров взять богатый выкуп с Рима и Флоренции и отдать эти города на разграбление. Трудность состояла в том, что войска Священной лиги находились не в лучшем состоянии, а лидерство и сплоченность, как и всегда, отсутствовали. Карл V, воспитанный в ортодоксально-испанском духе, не хотел нападать на Святейший престол и согласился на восьмимесячное перемирие в обмен на 60 тысяч дукатов для своего войска. Разгневанные тем, что обещанный грабеж откладывается, солдаты взбунтовались и пошли на Рим. Герцоги Феррары и Урбино, в отместку за зло, которое каждый из них претерпел от пап Медичи, активно помогали продвижению солдат на юг — кормили их и предоставили свободный проход.

Командиры имперских войск, опасавшиеся свирепости, которая, как они чувствовали, может обрушиться на Вечный город, удивились тому, что не встретили никаких намеков на оборону; для переговоров их не пригласили и не ответили на их ультиматум. Рим был деморализован; среди нескольких тысяч вооруженных людей не нашлось и пятисот, которые собрались бы в отряды и стали бы защищать город или хотя бы взорвали мосты. Климент VII, кажется, рассчитывал на священный статус Рима как на щит, а может, был парализован нерешительностью. «Мы на краю гибели, — писал секретарь понтифика папскому нунцию в Англии. — Судьба обрушила на нас столько зла, что невозможно добавить что-то еще. Мне кажется, нам объявили смертный приговор, и мы лишь ожидаем его исполнения, которое вскоре воспоследует».

Шестого мая 1527 года испано-немецкие захватчики проломили стены и ворвались в город. Оргия варварства в столице христианства продемонстрировала, насколько уронили честь Рима его правители. В городе начались грабежи, пожары, резня и насилие; командиры оказались бессильны, а их предводитель, коннетабль де Бурбон, был убит в первый день — сражен выстрелом с римских стен.

Свирепость и кровожадность захватчиков «ужаснула бы и камень», написано «дрожащей рукой» в докладе, хранящемся в архивах Мантуи.