Для него это был своеобразный рубеж, который надлежало непременно преодолеть во имя достижения новых высот. Например, на одном его оксфордском рисунке тело Христа, снятое с креста, лежит на земле в окружении скорбящих учеников и рыдающих женщин. Сходную композицию Рафаэль мог видеть на картинах «Оплакивание Христа» Боттичелли в церкви Санта-Мария Маджоре и Перуджино в монастыре Санта-Кьяра. У них обоих все персонажи сгрудились в застывших позах вокруг тела Христа. Видимо, нечто подобное хотела увидеть и заказчица, оплакивающая гибель своих близких. Проникшийся сочувствием к горю Аталанты Бальони, Рафаэль первоначально хотел сделать повествовательно скорбную композицию со стоящими неподвижно персонажами.

Но после знакомства с искусством Микеланджело, с его могучими формами, страстью и драматизмом подобная статичность композиции уже не устраивала Рафаэля и он её изменил коренным образом, решительно перейдя от фигур, застывших в горестном созерцании снятого с креста тела Христа, к их движению и введению резких контрастов. Судя по результатам радиографического анализа, в процессе работы над самой картиной Рафаэль то и дело вносил правку в размещение фигур на плоскости, чтобы добиться большей их компактности и выразительности. Поэтому он отказался от прямоугольной вытянутости по вертикали, как у Боттичелли, или по горизонтали, как у Перуджино. У него получился почти квадрат, в котором композиция обретает характер одновременности происходящего и центростремительности движения. Здесь налицо все признаки классического стиля. Но выбор формата не представляется удачным, поскольку ни одно из направлений не выглядит первостепенным и внимание зрителя раздваивается.

Впервые обратившись к трагической теме, Рафаэль не изменил своей натуре ни на йоту. Действие на картине развёртывается в знойный летний день, никак не располагающий настроиться на грустный лад. В прозрачных далях на фоне синеющих гор проступают стены и башни замка Антоньола, принадлежавшего семейству Бальоне, и дорога, ведущая из Перуджи в городок Умбертиде, а справа возвышается залитая солнцем гора Голгофа с тремя высокими крестами казни, прислонённой лестницей к одному из них, что посредине, и двумя одинокими фигурами.

Главное для художника — запечатлеть на картине движение людей, несущих на белой погребальной простыне только что снятое с креста безжизненное тело Христа с запрокинутой головой и висящими, как плети, руками. С его мертвенно-бледным телом резко контрастируют яркие одежды остальных персонажей в красных, синих, зелёных и жёлтых тонах, столь непривычных для дня похорон, что вносит некий диссонанс в композицию.

Тело несут трое мужчин, напрягшись под тяжестью. Один из них, держащий ношу в головах, неуверенно пятится спиной, осторожно нащупывая ногой ступеньки перед входом в пещеру. На него приходится основная тяжесть, что видно по напряжению самой фигуры. Чтобы уступить место двум другим лицам на картине, он повернул голову под тем же углом, что и повернута голова Христа.

Усиливая контраст между жизнью и смертью, художник придал физиономии человека, несущего безжизненное тело, черты, схожие с чертами мёртвого Христа. Оба лица обращены к небу, взывая к состраданию. Первому, несущему тело, помогает не оступиться мужчина средних лет и крепкого телосложения. Возможно, это Иосиф Аримафейский, на чьей земле находилась пещера с гробницей. По другим версиям, им мог быть неожиданно помолодевший Никодим, автор апокрифического Евангелия. Из-за его плеча выглядывает любимый ученик юный Иоанн Богослов, устремивший взгляд на бездыханное тело Учителя.