Первая и признанная самой удачной была гравюра Ф. Мюллера, появившаяся в 1815 году и вызвавшая в Европе всеобщее восхищение. Было ещё множество копий, но при всей их добротности и верности оригиналу не удалось передать волшебство притягательной силы рафаэлевского творения.

Долгое время считалось, что «Сикстинская мадонна» должна была висеть над надгробием Юлия II, чем объясняется появление Девы Марии из-за распахнутого занавеса. Это мнение подтверждалось также присутствием мученицы Варвары как пособницы людям в смертный час и папы Сикста II, признанного покровителя клана делла Ровере, чья эмблема жёлудя с дубовыми листьями присутствует в композиции. Высказывалось предположение, что в образе святого Сикста изображён папа Юлий II, с чем трудно согласиться, вспомнив блистательный портрет Юлия кисти Рафаэля, преисполненный сдержанной энергии и благородства мудрого политика, что не идёт ни в какое сравнение с дрожащим от волнения взлохмаченным стариком с прекрасно написанным профилем в момент наивысшего потрясения при виде Богоматери с Младенцем, что заставило его снять перед ней тиару.

Рафаэль лишил тему Богоявления её церковного налёта, выявив тем самым заключённый в ней глубоко гуманный смысл. В итальянской живописи тема Божественного явления получила широкое распространение. Показ таинственного и сверхъестественного был лишь поводом и данью традиции, зародившейся еще в римских катакомбах в годы гонения на христиан. Главное — это силой искусства вызывать глубокое потрясение самой картиной, раскрывающей сущность бытия, и порождать в душах чувства, близкие к катарсису.

«Сикстинская мадонна» — это самый возвышенный поэтический образ Мадонны в искусстве Возрождения, равно как и «Владимирская Богоматерь» в средневековом искусстве. Их отличие в том, что на византийской иконе Богородица смотрит на мир с печалью и немой укоризной, сознавая, на какие муки обречено её дитя, а Мадонна Рафаэля перед лицом грядущих испытаний внешне сохраняет спокойствие, нескрываемую радость материнства, но и решимость пройти жертвенный путь до конца.

На картине изображено мимолётное видение — тяжёлый занавес отдёрнут и перед зрителем предстаёт шествующая лёгкой поступью по облакам Мадонна с нежно прижатым к груди Младенцем в сопровождении святой Варвары и папы Сикста II. Но у Рафаэля она явилась людям не для того, чтобы призывать их к покорности и самоотречению в канун потрясших Европу религиозного фанатизма, нетерпимости и суеверия, чьи отголоски нашли отражение в некоторых поздних творениях Рафаэля. Он предчувствовал наступление мрачных сумерек и предпринял неимоверное усилие, чтобы выразить жизнеутверждающую гармонию добра, человеколюбия и подвести итог славному пути, пройденному им самим и его собратьями по искусству Возрождения.

«Сикстинская мадонна», словно озарённая божественным светом, предстаёт олицетворением высокого человеческого достоинства, которое художник завещал хранить потомкам. Выше «Сикстинской мадонны» по красоте и глубине философского замысла Рафаэль больше ничего не создал. На прекрасном лице Мадонны, сияющем идеальной девственной чистотой, отражается душевное волнение, вызванное возложенной на неё миссией. Она в смущении смотрит на мир, которому должна принести великую жертву. На её лице можно даже разглядеть искорку надежды, что уготованная чаша минует её дитя.