Папский двор не переставал занимать вопрос об официальном портрете понтифика, до которого руки не доходили из-за частого недомогания Льва X. В почитаемой римской церкви Санта-Мария дель Пополо продолжал привлекать внимание прихожан и приезжих паломников рафаэлевский портрет папы Юлия. Ближайшим папским окружением не раз высказывалось предложение выставить там портрет действующего понтифика, чьё изображение было запечатлено на ватиканских фресках, но народ не мог его видеть. Памятуя о недавнем демарше Рафаэля, кардинал Биббьена стал относиться к нему с некоторым недоверием, считая, как он выразился, что «любезнейший сын» в последнее время отбился от рук под влиянием липнущих к нему как мухи на мёд разного рода вольнодумцев. Он осторожно предложил папе как возможную кандидатуру Дель Пьомбо. Но Лев Х ни о ком слышать не хотел, кроме Рафаэля.

— Да я этого прохвоста венецианца на дух не выношу! — воскликнул он в ответ.

В отличие от портрета Юлия II, исполненного интеллектуальной силы и значительности самой фигуры, Рафаэль столкнулся с безволием, суеверием и крайней подозрительностью. Льва X интересовала любая мелочь на портрете, особенно аксессуары одежды. Перед позированием папа потребовал, чтобы личный цирюльник слегка подрумянил и припудрил его. Поначалу Лев X пожелал быть изображённым вместе с молодым кузеном Джулио Медичи, которому в его тайных планах отводилась роль преемника. Но будучи суеверным, он не любил чётные числа, повторяя римскую пословицу non с’е’ due senza tre, соответствующую нашей присказке — Бог троицу любит, пришлось поменять композицию. За папой слева изображён кардинал Джулио Медичи, внебрачный сын дяди Джулиано Медичи, павшего от рук наёмного убийцы. Для полноты картины в последний момент был добавлен новоиспечённый кардинал Луиджи де Росси, сын тётки Льва X, считавшейся внебрачной сестрой Лоренцо Великолепного. Вопрос с внебрачным потомством в семействе Медичи решался довольно просто — всё делали деньги.

К написанию портрета папы в окружении двух кардиналов-бастардов Рафаэль отнёсся с особой ответственностью, продумав каждую деталь композиции. Перед Львом X на покрытом красным сукном рабочем столе лежит раскрытое Евангелие от Иоанна, божественного покровителя папы, в миру Джованни. Рядом серебряный колокольчик и окуляры. Страдая с детства близорукостью, Лев X был вынужден пользоваться, помимо окуляров, увеличительной линзой, зажатой в руке. Спинка папского кресла, обитого красной дамасской тканью, украшена позолоченным медицейским шаром, в котором отражается окно, деталь, явно заимствованная у фламандских живописцев.

Тройной портрет с преобладанием в нём пурпурного и красного цветов дан на тёмном сероватом фоне, чтобы подчеркнуть градацию тонов. В глубине проглядывает деталь архитектурного декора в виде пилястра и карниза, что по замыслу автора должно характеризовать Льва X как созидателя и строителя главного христианского храма. Облачённый в светлый атласный подрясник с накинутой поверх пурпурной бархатной пелериной, отороченной горностаем и на такой же меховой подкладке, папа в шапочке на голове тоже пурпурного цвета изображён погружённым в думу о прочитанном или увиденном с помощью лупы в миниатюрах Евангелия. Его взгляд устремлён в сторону. По сытому одутловатому лицу с двойным подбородком можно судить лишь о том, что понтифик не иссушал свою плоть постами, молитвами и ничто мирское ему не было чуждо.

Столь непохожие друг на друга в кардинальских сутанах сводные братья-бастарды, стоящие за спиной папы, наделены индивидуальностью. Их головы на уровне головы папы, словно он сидит на возвышении. Эти три вертикали придают композиции компактность и торжественность. На выразительном лице Джулио Медичи запечатлено ожидание того счастливого момента, когда он займёт место кузена, и потому внимательно вглядывается в рыхлое лицо в надежде увидеть признаки прогрессирующей болезни. Рафаэль не мог знать, как в дальнейшем развернутся события, но сумел точно передать во взгляде Джулио Медичи его сокровенную мечту дождаться своего часа.