В первое издание «Жизнеописаний» Вазари вошло более 130 имён с подробным рассмотрением творений каждого мастера. Основное внимание было уделено доживавшему свой век в гордом одиночестве Микеланджело. С ним автор водил дружбу, хотя не раз подвергался критике с его стороны за непоследовательность во взглядах и угодничество дому Медичи, по чьей указке он часто действовал. Несмотря на отдельные недочёты, заведомый вымысел в вольном изложении фактов из жизни художников и ошибки, вскрывшиеся позднее, этот монументальный труд остаётся поныне непревзойдённым литературным памятником, позволяющим прочувствовать атмосферу великой эпохи и глубоко понять эволюцию, которую проделали итальянское изобразительное искусство и архитектура за три с лишним столетия.

В своём объёмистом труде Вазари опирался на разработанную флорентийскими гуманистами закономерность смены трёх эпох культуры: Античность, Средневековье, Возрождение. Дойдя до описания свершений Высокого Возрождения и выделив во втором издании творения мастеров венецианской школы живописи, он остановился на работах художников «новой манеры», получившей с его лёгкой руки название «маньеризм», приверженцы которой делали акцент на чрезмерной вольности и экстравагантности, на стремлении к изяществу ради самого изящества, на вычурности и неестественности поз своих героев и т. д.

Сравнивая деяния трёх великих творцов Высокого Возрождения, Вазари отдаёт явное предпочтение Микеланджело, но вынужден признать, что «природа, побеждённая Микеланджело Буонарроти, пожелала также быть побеждённой соединением искусства с чудесным характером и подарила миру Рафаэля». Эти слова Вазари стали ключевыми для понимания личности Рафаэля, хотя многое в нём так и осталось непостижимым и загадочным для нескольких поколений благодарных потомков, покорённых дивным искусством и безуспешно тщившихся проникнуть в его тайну.

Одним из первых читателей «Жизнеописаний» стал Микеланджело. Он был польщён, что пальму первенства в искусстве Вазари отдал ему, поставив над Леонардо и Рафаэлем, а к ним он не питал симпатии и постоянно с ними соперничал. Микеланджело высоко оценил сочинение земляка и младшего собрата по искусству, посвятив ему один из поздних сонетов и предсказав громкую славу его «Жизнеописаниям». В заключительных терцинах сонета он признаёт, сколь ничтожны и бесплодны старания любого творца тягаться с матерью-природой:

Вазари не мог знать Рафаэля, но он был знаком с учениками и друзьями мастера, от которых почерпнул немало для себя ценного, а главное, получил достоверные сведения о жизни великого творца, его характере, привязанностях и вкусах. Если данных недоставало, в ход шла богатая фантазия автора «Жизнеописаний», хотя многие его догадки оказались на удивление вполне обоснованными, что подтверждается некоторыми архивными данными, которые были тогда вне поля зрения пытливого биографа.

Творения Рафаэля, как и «Комедию» Данте, ещё при жизни авторов называли «божественными». Фигура художника обрастала мифами и легендами, укреплявшими славу его таланта, который с блеском раскрылся как в живописи, так и в архитектуре и рисунке. По складу своего дарования он был прирождённым классиком, принадлежащим к редким по натуре подлинно гармоничным личностям, в которых естественность и простота органично соединялись с непревзойдённым мастерством. Имя Рафаэля давно уже стало синонимом гениальности в искусстве, а сам он со временем превратился в неприкасаемую и вне всякой критики личность. Президент Римской академии Святого Луки художник Федерико Дзуккари в полемике с противниками классических традиций неизменно опирался на наследие Рафаэля. В 1605 году в изданной им книге «Плач по живописи» он посвятил своему кумиру такое четверостишие:

Эта оценка прочно закрепилась в сознании людей, став общепринятой истиной, что приумножило число почитателей Рафаэля.