После отъезда донны Леандры он без особого труда нашёл себе новое пристанище, так как приглашений из разных знатных домов было предостаточно. Но ему приглянулся скромный особнячок одной молоденькой вдовы местного лекаря неподалёку от популярного места прогулок перуджинцев, приходящих полюбоваться закатом со смотровой площадки, откуда с большой высоты и по сей день открывается великолепная панорама долины, окаймлённой скалистыми отрогами гор, вершины которых покрыты снежными шапками. К их крутым уступам прилепились селения, как орлиные гнёзда, а внизу в долине среди садов, виноградников и возделанных полей извиваются речушки, выплачивающие дань своими водами ненасытному Тибру, затопляющему во время таяния снегов в горах все посевы. Этот умбрийский пейзаж, пропитанный прозрачным воздухом, где, казалось, небо касалось земли, прочно запечатлелся в памяти Рафаэля. Он неизменно присутствует во многих его работах в качестве неотъемлемой части композиции, придавая особое очарование любой картине.

Пребывание в особняке милой вдовушки стало вскоре его тяготить из-за чрезмерного внимания и заботы любвеобильной хозяйки. Видимо, именно её запечатлел Рафаэль на рисунке, хранящемся в Британском музее. Он бы давно расстался с вдовушкой, если бы не волокита, затеянная монахами Камальдульского ордена. Они обратились к нему с предложением расписать фресками алтарную стену церкви Сан-Северо. Предложение пришлось не по душе Рафаэлю из-за выдвинутых жёстких требований, и он ответил отказом, собираясь окончательно покинуть город. Тогда монахи обратились к епископу Урбино монсеньору Габриэлли за содействием. После вмешательства влиятельного иерарха художнику пришлось поневоле приступить к весьма трудоёмкой работе.

Это была его первая настенная роспись, если не считать небольшую фреску в родительском доме. Главная алтарная стена насчитывала четыре метра в ширину и шесть в высоту. Сегодня судить об этой фреске затруднительно, поскольку в ходе позднейших работ по укреплению просевшего из-за частых землетрясений фундамента церкви роспись была сильно повреждена. Так, от верхней её купольной части сохранилась одна только рука Всевышнего с книгой, на которой различимы буквы альфа и омега, то есть жизнь и смерть. Взявшись с неохотой за работу, Рафаэль оставил фреску незавершённой и покинул Перуджу, но позднее был вынужден к ней вернуться и поправить образ Мадонны с Младенцем, помещённой в голубовато-золотистую нишу. Это единственная работа Рафаэля, оставшаяся в Перудже, ибо все остальные были похищены или проданы на сторону.

С фреской в церкви Сан-Северо связан один знаменательный факт, чего Рафаэль не мог себе даже вообразить. По просьбе настоятеля монастыря её дописал Перуджино, дополнив шестью фигурами святых. Он был потрясён вестью о внезапной кончине Рафаэля и незадолго до своей смерти сменил гнев на милость, простив урбинцу дерзкое соперничество. Слабеющей рукой старый мастер воздал должное безвременно ушедшему из жизни гению, гордясь им как учеником. Хочется верить, что Перуджино наконец осознал, насколько молодой коллега превзошёл его.

Прежде чем окончательно расстаться с Перуджей, Рафаэль создал один из подлинных шедевров по заказу местного аристократа Альфани делла Стаффа — это так называемая «Мадонна Конестабиле» (Петербург, Эрмитаж), пронизанная прозрачностью умбрийского воздуха, который он вбирал в себя полной грудью, любуясь красотами этого живописного края с высоты городской смотровой площадки. В этом небольшом по размеру tondo (диаметр 17,9 сантиметра) отразилась прозрачная чистота души самого автора.

Судя по рисунку из венского музея Альбертина, поначалу художник намеревался изобразить гранат в руках шаловливого Младенца, типичный жанровый мотив у многих мастеров Кватроченто, но затем заменил его книгой, на которую по диагонали устремлены взоры Матери и Сына. Как почти у всех рафаэлевских мадонн, композиция представляет собой пирамиду, вписанную в круг — тондо, чем достигаются певучесть и нежная плавность линий с их спокойным ритмом.