Творчество отца друга Доменико Гирландайо — это одна из ярких страниц в истории флорентийского искусства Кватроченто. Он обрёл широкую известность своими повествовательными фресковыми циклами во флорентийских церквях, на которых прихожане узнавали самих себя и прославившихся славными деяниями земляков. Так, в Троицкой церкви по заказу банкира Сассетти художник на шести фресках изложил историю жизни Франциска Ассизского, смело перенеся события из жизни святого на улицы и площади современной ему Флоренции. Вот во главе процессии именитых граждан шествует поэт Полициано, воспитатель сыновей Лоренцо Великолепного, а среди них юный Джованни Медичи, будущий папа Лев X. Замыкает процессию поэт Луиджи Пульчи, автор широко известной рыцарской поэмы «Морганте», о которой Рафаэль много слышал от школьного учителя Вентурини.

Ещё более впечатляющим циклом, осовременивающим страницы Священного Писания и приближающим рассказ к реалиям повседневной городской жизни с тонко подмеченными деталями быта, является самое большое фресковое повествование на трёх стенах хора в церкви Санта-Мария Новелла по заказу богача мецената Торнабуони, посвящённое жизни и деяниям Богоматери и Иоанна Крестителя.

Гирландайо избежал в своих работах религиозной экзальтации, характерной для его времени, когда с церковных амвонов раздавались призывы Савонаролы к аскезе и покаянию. Просторностью пространства на своих фресках и спокойным уравновешенным ритмом композиций он предвосхитил появление классического стиля Высокого Возрождения, и в этом его немалая заслуга. Придерживаясь старых дедовских правил, писал он только темперой, поэтому его работам недостаёт порой блеска масляных красок, которые уже тогда широко применялись во Флоренции, особенно после 1477 года, когда по заказу банкира Томмазо Портинари фламандец Хуго ван Дер Гус написал известный триптих, носящий имя заказчика, полюбоваться которым сбегался весь город.

Влияние североевропейских мастеров ощутил на себе не только Гирландайо, но и его ученик Филиппино Липпи. В своих циклах они оба отдают предпочтение интерьеру, что не было характерно для итальянских живописцев, повествующих о повседневной жизни обычно в открытом пространстве в силу климатических особенностей Италии, отличных от климата стран Северной Европы. Гирландайо одним из первых в Италии применил фламандские приёмы изображения замкнутого пространства, придав сдержанность и задумчивость своим персонажам.

Как-то вместе с другом Ридольфо Рафаэль посетил мастерскую архитектора Баччо д’Аньоло, немало поработавшего в родном городе. Его мастерская была одним из излюбленных мест встреч флорентийских мастеров. Там он наконец познакомился с Микеланджело, став очевидцем бурного спора из-за намечаемых работ над куполом собора Санта-Мария дель Фьоре, оставшимся незавершённым в своей декоративной части. Невзирая на лица, Микеланджело выступил с резкой отповедью тем, кто пытался приложить руку к великому творению Брунеллески, горячо настаивая на том, что купол должен быть оставлен в его первозданном виде. Любое вмешательство, пусть даже из самых добрых побуждений, нельзя расценивать иначе как неуважение к памяти великого зодчего.

— Каждый волен выражать собственные амбиции, — закончил он гневную речь, — но только сколько угодно в своих работах, а не в чужих.

Поднялся гул недовольства, но не тут-то было. В запальчивости Микеланджело никому не давал рта открыть, подавляя всех тоном, не терпящим возражения. Его поддержал один лишь Франческо Граначчи. Среди оппонентов были видные архитекторы Антонио Сангалло, Симоне Поллайоло по прозвищу Кронака, скульптор Джован Франческо Рустичи и художники Козимо Росселли, Лоренцо ди Креди, Пьеро ди Козимо и Андреа дель Сарто, чьи работы Рафаэль видел и ценил.