Тверские купцы выехали из родного города летом 1466 года. Они плыли на двух судах, собираясь осуществить заморскую торговлю в далеких краях: в низовьях Волги и за морем Дербенским – Хвалынским, – так в старину называлось Каспийское море. По своей сути это была обычная коммерческая поездка каравана речных судов по Волге из Твери до Астрахани для налаживания экономических связей с азиатскими купцами. По Великому шелковому пути, проходящему через знаменитую Шемаху, шла оживленная торговля. В планах Афанасия Никитина посещения Персии и Индии не было.

Караван судов плыл мимо городов Калязина, Углича, Костромы, Плеса. Об этой части пути в дневнике Афанасия очень короткие записи: всем известные места, обычная походная жизнь. В Нижнем Новгороде произошла длительная остановка. Здесь караван плыл «сторожко и с опаской», ездить по Волге в то время было небезопасно: местные разбойничьи шайки татар нещадно грабили купцов.

Все же в дельте Волги на тверских купцов напал отряд астраханского хана Касима. Путешественникам пришлось взяться за оружие. Нападающие татары «застрелили у нас человека, а мы у них двух застрелили», – сообщает Никитин. К несчастью, одно из суден не прошло через рыболовный ез, а второе село на мель. Татары разграбили эти суда, в плен попало четыре русских путешественника.

Уцелевшим двум судам удалось пробиться в Каспийское море. Однако меньшее из них судно, на котором было «6 москвичь да 6 тверичь», во время бури разбило и выбросило на прибрежную мель близ Тархы (Махачкалы). На побережье жили кайтаки, которые разграбили товар, нескольких путешественников же захватили в плен. В Твери Никитин брал товар для заморской торговли в долг, поэтому утрата товара грозила ему по возвращении не только позором, но и привела бы его в долговую яму. Возвращаться в Тверь он не мог, а торговать ему было нечем – все пропало. Так и пришлось Никитину решиться пойти в разведку в чужие страны в надежде на удачу и собственную смекалку и предприимчивость. Никитин много слышал об Индии и ее сказочных богатствах и рискнул отправиться именно туда. Путь лежал через Персию.

С десятком русских купцов Афанасий Никитин попал на посольское судно. До города Дербента добрались благополучно, а из Дербента в Баку. Прежде всего Никитин позаботился об освобождении пленных. Хлопоты его увенчались успехом: кайтаки через год освободили купцов. Но товар разбойники не вернули.

Из Баку в сентябре 1468 года Никитин отправился в прикаспийскую персидскую область Мазандеран. Перевалив горы, которые он называет Эльбурс, затем двинулся на юг. Никитин ехал по южным странам не торопясь, иногда по месяцу жил в каком нибудь поселении, пытаясь заниматься торговлей. Он пересек Персию от Чапакура на южном побережье Каспия вплоть до Ормуза, куда он попал весной 1469 года. Город порт Ормуз тогда был большим и оживленным портом Каспийского моря, где пересекались торговые пути из Малой Азии, Египта, Индии и Китая. Товары из Ормуза доходил и до Руси. Особо были известны «гурмыжские зерна» (жемчуг). Никитин, узнав, что из этих мест вывозят в Индию лошадей, которые там «не родятся» и очень дорого ценятся, приобрел на последние деньги хорошего коня с целью выгодно продать его в Индии. Из Ормуза по Индийскому океану он доплыл до Индии: 23 апреля 1471 года сел на судно и через шесть недель прибыл в индийский город Чаул. Он надеялся, что там можно продать коня и дешево купить товары для перепродажи их на Руси.