Однако во всю ширь дарования князя развернулись с 1682 го по 1689 годы, в период регентства сестры малолетнего Петра Софьи Алексеевны, при которой он фактически возглавил правительство России. С правительницей его связывали не только служебные отношения. Князь Борис Куракин отметил: «И тогда ж она, царевна София Алексеевна, по своей особой инклинации и амуру, князя Василия Васильевича Голицына назначила дворовым воеводою войски командировать и учинила его первым министром и судьёю Посольского приказу, который вошёл в ту милость чрез амурные интриги. И почал быть фаворитом и первым министром и был своею персоной изрядной, и ума великого, и любим от всех».

Утверждали, что князь сошёлся с регентшей лишь ради выгоды, а вот Софья в была самом деле «страстно влюблена» в него. Думается, однако, что и Голицыным руководил не только голый расчёт. Конечно, царевна не была красавицей, какой впоследствии изобразил её Вольтер, знакомый лишь с ее портретами. Но не была она и толстой, угрюмой, малопривлекательной бабой, коей предстаёт она на знаменитой картине Ильи Репина. Царевна манила обаянием молодости (ей было тогда двадцать четыре года, князю – под сорок), бьющей через край жизненной энергией, острым умом, наконец – самой магией своего имени, которое придворные богословы и пииты прямо соотносили с божественной Премудростью. Итак, честолюбивый князь и властолюбивая царевна – Гедиминович Голицын и Софья Романова взошли на вершину российской власти рука об руку.

Голицын строил широкие планы социально политических реформ, думая о преобразовании всего государственного строя России. Он мыслил о разрушении крепостного права с наделением крестьян тем количеством земли, которым они пользовались. (Не заимствовал ли он эту мысль из государственной практики Швеции?) Историк Василий Ключевский с восхищением написал впоследствии: «Подобные планы о разрешении крепостного вопроса стали возвращаться в русские государственные умы не раньше как полтора столетия спустя после Голицына».

Несомненной заслугой князя явилась финансовая реформа страны: вместо обилия налогов, лежавших тяжким бременем на населении, был введён один, и собирался он теперь с определённого количества дворов, то есть с конкретных лиц.

С именем Голицына связано и совершенствование военной мощи державы – увеличилось число полков «нового» и «иноземного» строя, стали формироваться рейтарские, драгунские, мушкетёрские роты, которые служили по единому уставу и подчинялись одной программе. Князю приписывают постройку деревянных мостовых, а также трёх тысяч каменных домов в Москве, в том числе зданий в Кремле, великолепных палат для присутственных мест. Но наиболее впечатляющим было строительство легендарного Каменного моста о двенадцати арках через Москву реку. Это сооружение по тому времени казалось настолько дорогим, что даже вошло в поговорку: «Дороже каменного моста». При Голицыне развилось книгопечатание – за семь лет вышли сорок четыре книги, что по тем временам было немало. Он выказал себя меценатом, покровителем первых русских профессиональных писателей – Симеона Полоцкого и Сильвестра Медведева (последний был в 1691 году казнён Петром I как сподвижник Софьи). Зародилась светская живопись (портреты парсуны); нового уровня достигла иконописание; расцвело архитектурное направление, которое позднее получило название «голицынское барокко». Внёс князь свою лепту и в дело гуманизации уголовного законодательства: были облегчены условия холопства за долги, отменёны варварские обычаи казнить за «возмутительные слова» и закапывать в землю мужеубийц.