Последние два года Елизавета Петровна сильно болела, усугубляя свое положение тем, что отказывалась от всяческих лекарств и, тщательно соблюдая посты, не принимала даже целебный бульон, предпочитая греху грозящую ей смерть от отека легких. Первым тревожным сигналом, заставившим многих задуматься, долго ли осталось жить императрице, стал обморок 8 сентября 1758 года. В праздник Рождества Богородицы в Царском Селе Елизавета Петровна во время службы в церкви почувствовала себя дурно, вышла на крыльцо и потеряла сознание. Рядом не было никого из ее свиты, а простые люди не смели подойти к царице. Когда наконец появились врачи, больная, едва придя в себя, открыла глаза, но никого не узнала и невнятно спросила: «Где я?»

Несколько дней после этого Елизавета Петровна говорила с трудом и встала с постели лишь к концу месяца.

Нередко стали случаться у нее истерические припадки. Из-за всяческого отсутствия режима часто шла кровь носом, а потом открылись и незаживающие, кровоточащие раны на ногах. За зиму 1760–1761 годов она участвовала только в одном празднике, все время проводя в своей спальне, где принимала и портных и министров. Она и обеды устраивала в спальне, приглашая к столу лишь самых близких людей, так как шумные и многолюдные застолья уже давно утомляли больную императрицу, перешагнувшую пятидесятилетний рубеж. Пословица «Бабий век — сорок лет» в XVIII столетии понималась буквально, ибо тогда было иным восприятие возрастных реалий: двадцатилетняя девушка считалась старой девой, а сорокалетняя женщина — старухой.

И хотя Елизавета Петровна всеми силами старалась казаться молодой, прибегая к услугам парикмахеров и гримеров, здоровья у нее от этого не прибавлялось. Внешне она еще казалась привлекательной, но на самом деле была серьезно больна и подобна развалине, искусно задекорированной умелым художником.

Последний год своей жизни Елизавета Петровна почти весь пролежала в постели. В ноябре 1761 года болезнь резко усилилась, а с середины декабря медики уже не верили в выздоровление императрицы. Ее мучили приступы жестокого кашля и сильная, часто повторяющаяся рвота с кровью. Уже на смертном одре Елизавета Петровна, мостя собственной душе дорогу в Царствие Небесное, амнистировала 13 000 контрабандистов и 25 000 должников, чьи долги были менее 500 рублей.

Соборовавшись и причастившись, но еще находясь в сознании, императрица передала безутешно плакавшему И. И. Шувалову, не покидавшему ее ни на минуту, ключ от шкатулки, где хранились золото и драгоценности стоимостью в 300 000 рублей. Шувалов и прежде видел эту шкатулку и знал о ее содержимом. Когда Елизавета умерла, он передал все ценности в государственную казну.

Ненавидевший Дом Романовых генеалог и историк князь Петр Владимирович Долгоруков написал сто лет спустя, что 25 декабря 1761 года в четвертом часу дня «истомленная распутством и пьянством Елизавета скончалась на пятьдесят третьем году от рождения, и дом Голштейн-Готторпский вступил на престол всероссийский». И это было действительно так, ибо российский императорский дом с этих пор только назывался Домом Романовых, но по крови он стал превращаться в чисто немецкий. Уже Анна Петровна русской была лишь наполовину, Петр Федорович — на одну четверть, а далее у императоров процент русской крови становился все меньше и меньше: российскими императрицами были за малым исключением только немецкие принцессы.

Петр Федорович и Екатерина Алексеевна последние дни почти целиком проводили у постели умирающей. Как только Елизавета Петровна скончалась, из ее спальни в приемную вышел старший сенатор, князь и фельдмаршал Никита Юрьевич Трубецкой, и объявил, что ныне «государствует его величество император Петр III».

Новый император тут же отправился в свои апартаменты, а у тела усопшей осталась Екатерина Алексеевна, которой Петр III поручил озаботиться устройством предстоящих похорон.