Дарования князя развернулись во всю ширь в годы регентства сестры малолетнего Петра Софьи Алексеевны (1682–1689), при коей он фактически возглавил правительство России. Причём с Софьей его связывали не только служебные отношения. «И тогда ж она, царевна София Алексеевна, по своей особой инклинации и амуру, — говорит современник, — князя Василия Васильевича Голицына назначила дворовым воеводою войски командировать и учинила его первым министром и судьёю Посольского приказу, который вошёл в ту милость чрез амурные интриги. И почал быть фаворитом и первым министром и был своею персоной изрядной, и ума великого, и любим от всех».

Утверждали, что князь сошёлся с регентшей только ради своей выгоды, а вот Софья в самом деле была «страстно влюблена» в Голицына. Думается однако, что и Василием руководил не один голый расчёт. Конечно, царевна не была раскрасавицей, какой позже живописал её Вольтер. Но не была она и толстой, угрюмой, малопривлекательной бабой, коей предстаёт она на знаменитой картине И. Е. Репина. Царевна манила обаянием молодости (ей было тогда 24 года, князю — под сорок), бьющей через край жизненной энергией, острым умом, наконец, самой магией своего имени, которое придворные богословы и пииты прямо соотносили с божественной Премудростью. Итак, честолюбивый князь и властолюбивая царевна — Гедиминович Голицын и Софья Романова взошли на вершину российской власти рука об руку.

Князь Василий Васильевич Голицын Гравюра на дереве работы Паннемакера и Маттэ.

Голицын строил широкие планы социально-политических реформ, думая о преобразовании всего государственного строя России. Он мыслил о разрушении крепостного права с наделением крестьян тем количеством земли, которым они пользовались. (Не заимствовал ли он эту мысль из государственной практики Швеции?) «Подобные планы о разрешении крепостного вопроса стали возвращаться в русские государственные умы не раньше как полтора столетия спустя после Голицына», — с восхищением писал В. О. Ключевский. Несомненной заслугой князя явилась финансовая реформа страны: вместо обилия налогов, лежавших тяжким бременем на населении, был введён один, и собирался он теперь с определённого количества дворов, то есть с конкретных лиц.

С именем Голицына связано и совершенствование военной мощи державы — увеличилось число полков «нового» и «иноземного» строя, стали формироваться рейтарские, драгунские, мушкетёрские роты, которые служили по единому уставу и подчинялись одной программе. Ему приписывают постройку деревянных мостовых, а также трёх тысяч каменных домов в Москве, в том числе зданий в Кремле, великолепных палат для присутственных мест. Но наиболее впечатляющим было строительство легендарного Каменного моста о двенадцати арках через Москву-реку. Это сооружение по тому времени казалось настолько дорогим, что даже вошло в поговорку: «Дороже каменного моста».

При Голицыне развилось книгопечатание — за семь лет было издано 44 книги, что по тем временам было немало. Он был меценатом и покровителем первых русских профессиональных писателей — Симеона Полоцкого и Сильвестра Медведева (последний был в 1691 году казнён Петром I как сподвижник Софьи). Зародилась светская живопись (портреты-парсуны); нового уровня достигла иконопись; расцвело архитектурное направление, которое позднее получило название «голицынское барокко». Свою лепту внёс князь и в смягчение уголовного законодательства: были облегчены условия холопства за долги, отменён варварский обычай закапывать в землю мужеубийц, а также смертная казнь за «возмутительные слова». Они — увы! — были возобновлены при Петре.

Владение греческим, латинским, польским и немецким языками позволило князю свободно общаться с иноземными дипломатами и деятелями культуры.