Приняв бразды правления, Галеаццо направил во Флоренцию послов для подтверждения союзнического договора. Противники Медичи при обсуждении этого вопроса открыто выступили против соглашения, заявляя, что дружбу Флоренция вела с Франческо, а не с Галеаццо. Пьеро возражал, что не стоит из-за скупости терять такого полезного союзника и позволить венецианцам, которые только об этом и мечтают, захватить Милан.

Противники Пьеро собирались в церкви Пиета, стремясь во что бы то ни стало погубить правителя, только никак не могли договориться о способе действий. Наиболее рьяные предлагали уничтожить его, взяв на жалованье известного кондотьера герцога Феррарского, другие ждали выборов новой Синьории.

При выборе высшей магистратуры гонфалоньером справедливости стал Никколо Содерини. Казалось, заговорщикам улыбнулась фортуна. Но у Никколо был брат Томмазо, женатый на сестре Лукреции Торнабуони, который отличался от безоглядного Никколо большей рассудительностью. Он был связан с Пьеро не только свойством, но и узами прочной дружбы и так направил действия брата, что они в целом не принесли вреда правителю. Партия власти становилась все влиятельнее.

Тогда враги решили силой достичь того, чего не смогли добиться законным путем. Они намеревались умертвить Пьеро, который лежал больной в Кореджи, вызвав для этой цели войска брата Борсо Феррарского. Диотисальви Нерони, чтобы скрыть эти замыслы, часто навещал Пьеро, говорил ему, что в городе все спокойно, убеждал всячески оберегать единение граждан и во всем положиться на него. Тем временем его брат Франческо вербовал новых сторонников, не все из которых поддавались на его уговоры, а некоторые прямо докладывали о его происках Пьеро.

Наконец, тот решил первым взяться за оружие, тем более что договор заговорщиков с Феррарой давал ему на это основания. Несмотря на тяжелейшую болезнь, Пьеро проявлял неожиданную энергию в борьбе с попытками лишить его семейство политической власти.

Он вооружился и, окруженный огромной толпой приверженцев, явился во Флоренцию. Тотчас к нему присоединились противники оппозиции. Диотисальви Нерони вместе с Никколо Содерини пытались заставить Луку Питти сесть на коня и выехать на площадь, чтобы защитить Синьорию. Но тот больше не питал враждебных чувств к Медичи. Одна из его племянниц уже была наречена невестой Джованни Торнабуони, ожидались и другие брачные союзы и новые выгоды.

Восстание захлебнулось.

Некоторые все-таки упрекали Пьеро за то, что он вооружился. Он отвечал, что всегда был известен любовью к покою и миру; оружие оставалось в пределах его дома, что ясно доказывало его намерение – только защищаться. Обернувшись к Диотисальви Нерони и его братьям, он сурово и негодующе попрекнул их благодеяниями, полученными ими от Козимо, доверием, которое тот всегда им оказывал, и их черной неблагодарностью. В речах его была такая справедливость и сила, что многие из присутствующих готовы были расправиться с Нерони, если бы Пьеро их не удержал.

Скоро было избрано новое правительство, состоящее почти целиком из сторонников Медичи. Этот переворот привел в панику противников Пьеро. Аньоло бежал в Неаполь, Диотисальви Нерони и Никколо Содерини – в Венецию. Беглецы были объявлены мятежниками. Джованни Нерони, бывший тогда архиепископом Флорентийским, добровольно удалился в изгнание в Рим, опасаясь мести Медичи.

Ни болезнь, ни сложная ситуация в городе не помешали Пьеро организовать в 1441 году конкурс на сочинение итальянских стихов. Эти бесхитростные элегии и эклоги показывали всей Италии и сопредельным странам, настолько красив и мелодичен тосканский диалект итальянского языка.

О Пьеро чаще всего упоминается как о тяжело больном человеке, практически инвалиде, занятом исключительно собственным здоровьем. Но такая трактовка не очень согласуется с энергичными действиями правителя против врагов его дома. Современники же знали его как эстета, коллекционера и ценителя прекрасного.