Из превратностей борьбы за провозглашение царем Иваном VI младенца Иоанна Антоновича, родившегося от созданного руками Остермана брачного союза герцога Антона Ульриха Брауншвейгского и Анны Леопольдовны, урожденной принцессы Мекленбург-Шверинской, племянницы императрицы Анны Иоанновны, Остерман в конце концов вышел единственным победителем. Прочие немцы — недолго пробывший регентом Бирон и неудачно действовавший, слишком самоуверенный первый министр Миних — лишились власти или лишали власти друг друга.

После свержения временщика Бирона явилась на непродолжительное время новая государыня — Анна Леопольдовна. При этом Остерман на всякий случай по старой привычке вновь «сделался больным». Сам Бирон, надеявшийся удержаться у власти, не без сарказма писал русскому посланнику в Варшаву: «Остерман лежит и во все время один только раз брился, жалуется на боль в ушах, обвязал себе лицо и голову.» Но болезнь эта продлилась недолго. Как только Бирона отправили в ссылку, Остерман «выздоровел» и опять стал фактически главой правительства. После падения Бирона роль Остермана только возросла.

С марта 1741 г. официальное положение Остермана хотя и несколько поколебалось (он председательствовал во втором департаменте Кабинета, где сосредоточивались дела иностранные и морские, но звание вице-канцлера за ним не было сохранено), однако неофициальный его статус остался прежним. Снова именно Остерман, временно оттесненный на незначительную должность генерал-адмирала (незначительную только внешне), играет первую роль в империи. И притом один он и только он.

Это положение перенапрягает не только силы болезненного человека, но и выходит за рамки его личностного потенциала: блестящий, знающий, тактически искушенный политик и специалист не в состоянии долго играть роль регента государства и удерживать вкупе расходящиеся интересы армии, церкви и администрации.

В 1741 г. он принимал персидское посольство, которое намеревалось встретиться и с цесаревной Елизаветой. Остерман помешал этой встрече. Тогда-то дочь Петра в ярости велела передать влиятельному министру: «Он забывает, кто я и кто он сам — писец, ставший министром благодаря милости моего отца. Он может быть уверен, что ему ничего не будет прощено». У Елизаветы была хорошая память.

Возможно, в этом эпизоде Остерман и совершил свою главную роковую ошибку, а так — кто знает? — правил бы он и при Елизавете.

Через шпионов он знал о заговоре сторонников Елизаветы Петровны, но его предостережения были оставлены правительницей Анной Леопольдовной без внимания.

При Елизавете. Поражение и низвержение

К концу правления Анны Леопольдовны влияние Остермана на ход государственных дел снова начинает восстанавливаться. Но падение Брауншвейгской фамилии прервало его служебную карьеру. Без опоры при дворе господство Остермана и нового царя-младенца, немца по рождению, длится недолго.

Старый лис попался! Привыкший действовать в политических потемках, умевший загребать жар чужими руками, он оказался несостоятелен на свету как публичный политик, как лидер, не имея необходимых в этой роли качеств — воли, решительности, авторитета, того, что называют харизмой. Да и врагов у него хватало. Один из них только ждал момента, чтобы вцепиться в Остермана.

Этим главным врагом Остермана была красавица-цесаревна Елизавета Петровна. В правление императрицы Анны Остерман интриговал с целью устранить Елизавету от престолонаследия, сбыв ее с рук за границу в жены какому-нибудь захудалому принцу. И цесаревна знала о кознях Андрея Ивановича, поэтому неудивительно, что переворот 25 ноября 1741 года, приведя к власти Елизавету Петровну, унес Остермана в небытие.

В ночь на 25 ноября 1741 г. Елизавета, обойденная в престолонаследии дочь Петра Великого, облачилась в кирасу поверх платья, только без шлема, и с крестом в руке вместо копья явилась в казармы Преображенского полка, где ее уже ждали верные гвардейцы.