В 1511 году Диего де Веласкес начал завоевание Кубы. Кортес, отказавшись от своих владений, сменил спокойное существование землевладельца на полную приключений жизнь конкистадора. Во время кубинского похода он благодаря своей открытой, жизнерадостной натуре и мужеству приобрел немало друзей. Кортес находился в фаворе у вновь назначенного губернатора Веласкеса и даже стал личным секретарем своего покровителя. Он поселился в первом испанском городе на Кубе, в Сантьяго-де-Барракоа, где дважды избирался алькальдом (городским судьей). Он достиг успехов и как землевладелец, занявшись разведением овец, лошадей, крупного рогатого скота. В последующие годы он полностью посвятил себя обустройству своих поместий и с помощью выделенных ему индейцев добыл в горах и реках большое количество золота.

Веласкес назначил Кортеса главнокомандующим экспедиции в Центральную Америку. Эрнан без промедления приступил к снаряжению флота. Он заложил свои имения, занял деньги у нескольких богатых граждан Сантьяго. Репутация Кортеса, а также весть о богатстве вновь открытых стран заставили многих искателей приключений поспешить под его знамена. Было снаряжено шесть кораблей, более трехсот человек вызвались принять участие в экспедиции.

Однако Веласкес хотел ограничить размеры экспедиции небольшим количеством участников и кораблей, а цели ее – продолжением открытий, чтобы затем самому приступить к колонизации страны. Размах приготовлений вызвал недовольство губернатора, и он отстранил Кортеса от командования экспедицией.

Кортес в этой непростой для него ситуации проявил способность быстро принимать решения, что впоследствии не раз спасало экспедицию от верной гибели. Несмотря на то что экипаж не был полностью укомплектован, а корабли недостаточно оснащены, Эрнан Кортес тайно отдал приказ поднимать паруса. В полночь небольшая флотилия снялась с якоря. Кортес рисковал головой, лишь успех экспедиции мог спасти его.

В Тринидаде Кортес пополнил запасы и приказал поднять свой штандарт черного бархата, на котором были изображены красный крест, окруженный белыми и синими языками пламени, и надпись на латинском «In hoc signo vinces» («С этим знаком побеждаю»). К экспедиции присоединялись все новые и новые люди. В конце концов в завоевании Мексики приняли участие около 2000 испанцев. С этим отрядом Кортес отправился в самый рискованный и трудный военный поход своего века.

10 февраля 1519 года эскадра взяла курс на мыс Сан-Антонио, выбранный в качестве места сбора. Экспедиция состояла из 11 старых судов. 18 февраля был взят курс на Юкатан.

Наконец экспедиция достигла устья Рио-Табаско, или Рио-Грихальва, как эта река была названа в честь ее первооткрывателя. Испанцы заняли столицу провинции Табаско и вскоре пожалели, что пустились на подобную авантюру, поскольку к городу подошли многочисленные отряды индейцев.

После долгих раздумий Кортес решился дать противнику бой. Отступление в самом начале похода подорвало бы моральное состояние его людей и вдохновило индейцев. 25 марта 1519 года, в день Благовещения, члены экспедиции прослушали мессу, а затем бросились в бой. И хотя испанцам противостояли превосходящие силы аборигенов, они одержали победу. Индейцы, прежде не видевшие лошадей, в паническом страхе обратились в бегство, а всадники, возглавляемые лично Кортесом, с криками «Сантьяго!» устремились вслед за ними. На месте победы впоследствии была сооружена новая столица провинции, названная Санта-Мария-де-ла-Виктория.

Потери испанцев оказались незначительными. Жители Табаско, потерявшие несколько тысяч человек, заключили с испанцами мир.