В то время как между испанцами шла междоусобная война, почти вся Мексика восстала. Испанские укрепления, построенные в стране, были разрушены или сожжены, а столичный гарнизон осажден вооруженными мексиканцами.

В распоряжении Кортеса после присоединения к нему отряда Нарваэса было 1300 солдат, около 100 всадников и 150 стрелков. Соседние индейцы, смертельные враги ацтеков, дали ему в помощь отряд из 2000 отборных воинов. С таким войском Кортес беспрепятственно вступил в столицу и освободил осажденный гарнизон. Однако через несколько дней восстание разгорелось с новой силой. Мексиканцы ежедневно производили бешеные атаки на испанцев. Среди последних начались голод, уныние и раздоры. Кортес потребовал от Монтесумы, чтобы он вышел на крышу своего дома и приказал своим "подданным" приостановить штурм, так как испанцы согласились добровольно уйти из города. Мексиканцы ответили на это приказание градом камней и стрел. Верховный вождь ацтеков был смертельно ранен и умер на руках у испанцев, но "все-таки не выразил желания принять христианство".

Каждый день увеличивал силы врагов и уменьшал испанские силы. Запасы пороха истощались, съестных припасов и воды совсем уже не было. Перемирие, предлагаемое испанцами, с презрением отвергалось. Тогда в июле 1520 года на общей сходке испанцы решили ночью уйти из столицы. Кортес выделил из добра, награбленного у мексиканцев, королевскую долю, состоящую из крупных золотых слитков. После этого он разрешил каждому брать сколько угодно сокровищ. Новички из отряда Нарваэса "бросились на богатства и набрали столько, что едва могли брести". Умудренные опытом солдаты из отряда Кортеса брали большей частью только легкую ношу - драгоценные камни. Тяжелую кладь навьючили на индейцев и раненых лошадей. Испанцы вышли из укрепленных помещений в глухую полночь, но мексиканцы сразу же напали на них. Переносной мост, приготовленный отступающими для переброски через канал, опрокинулся. Началась паника. "Всякий, кто не умел плавать, неминуемо погибал... Немало было переловлено из лодок, немедленно связано и отнесено для жертвоприношений... Сам Кортес и офицеры нисколько не отличались от других: в карьер они неслись по уцелевшим мостам, стараясь выбраться как можно скорее на сушу.. И все же мы продвигались! Трудно сказать, что сталось бы с нами, если все произошло бы не ночью, в темноте, а при дневном свете!"

Наконец испанцы выбрались на сушу, то есть на берег озера, окружавшего Мехико. Они отступали в союзную Тласкалу, с трудом отражая натиск наседающих врагов. За пять дней отступления погибло, утонуло, было убито или взято в плен, а затем принесено в жертву около 900 испанцев и 1300 их союзников-индейцев. Многие, главным образом из числа тех, кто был чрезмерно нагружен золотом, погибли в самом начале отступления, в "ночь печали", во время переправы через озеро. Кроме того, потеряны были все пушки, почти все огнестрельное оружие и 80 лошадей. В этот тяжелый момент испанцев выручили тласкальцы, ненавидевшие ацтеков и боявшиеся их мести. Они дали завоевателям возможность оправиться от разгрома, выделили им в помощь несколько тысяч воинов. Опираясь на них, Кортес совершил несколько карательных экспедиций против соседних индейцев, нападавших на испанцев во время отступления из Мехико.

В то же время Кортес перехватывал у берегов Мексики одиночные корабли, которые Диего Веласкес присылал в помощь Нарваэсу (на Кубе еще ничего не знали о судьбе его экспедиции).

Пополнив свой отряд людьми и снаряжением, Кортес с десятью тысячами союзных индейцев начал новое, планомерное наступление на Мехико. Он приказал построить большие плоскодонные суда, чтобы завладеть озером, окружить со всех сторон и взять измором столицу ацтеков. Он запретил окрестным индейцам посылать часть урожая в виде дани в Мехико и оказывал им помощь, когда военные отряды ацтеков приходили за данью.