В 1542 году здоровье лорда Лэтимера начало сдавать, и Кэтрин преданно ухаживала за ним. 2 марта 1543 года супруг скончался, детей Кэтрин не родила и во втором браке. Ей и ранее приходилось бывать при дворе, где были приняты ее брат и сестра, и вдова задумала приискать себе там место. Она обратилась к дочери короля, принцессе Марии, напомнив ей о дружбе, связывавшей их матерей, и была принята в ее штат. Вскоре Кэтрин страстно влюбилась в Томаса Сеймура (1508–1549), брата покойной королевы Джейн Сеймур (третьей жены Генриха), имевшего репутацию самого красивого мужчины при дворе. Вдова хотела наконец-то выйти замуж по велению своего сердца, но тут ее приметил король, начал одаривать дорогостоящими подарками и предложил вступить с ним в брак. Кэтрин уступила настояниям родни, которая не желала упустить счастливую возможность возвыситься за счет ее замужества. Кэтрин написала Томасу Сеймуру, что она охотно вышла бы замуж за него, но не в состоянии противостоять вмешательству «высшей силы» и вынуждена подчиниться воле Божьей.

12 июля 1543 года она была обвенчана с Генрихом VIII и в течение трех с половиной лет была верной женой ему, а также заботливой матерью и другом детям короля, Марии, Елизавете и Эдуарду. По-видимому, сексуальный опыт Кэтрин, обретенный в двух замужествах, настолько устраивал короля, что тот уже и не заводил речи о рождении наследника. При этом королева играла видную роль в жизни двора, задавая тон своими роскошными туалетами по последней итальянской, французской или нидерландской моде, разводя цветы, интересуясь танцами, музыкой и живописью. Одновременно она способствовала становлению протестантской веры в Англии, чему и были посвящены ее печатные труды. В политику королева не вмешивалась, однако, когда король отправился на войну с Францией, он назначил ее регентшей со всеми полными правами. В его отсутствие Кэтрин проявила себя его верной помощницей и мудрой правительницей, активно занималась снабжением воевавшей армии. Ее уважали, ибо она жила и действовала согласно своему девизу «Быть полезной во всем, что я делаю».

Пережившей двух мужей Кэтрин было суждено пережить и третьего. 28 января 1547 года король Генрих VIII скончался. Завершилась жизнь этого уникального правителя, так и не сумевшего закрепить свою династию на троне Англии, невзирая на наличие шестерых жен. На трон вступил малолетний, слабый здоровьем Эдуард VI, фактически же полновластно правил его дядя, Эдуард Сеймур, старший брат Томаса Сеймура, получивший титул лорда-протектора.

Кэтрин осталась богатой вдовой, на нее возложили опеку над принцессой Елизаветой, будущей королевой. В конце мая 1547 года, когда еще не истек срок траура, она тайно вышла замуж за свою старую любовь, Томаса Сеймура. Естественно, это не смогло долго оставаться в секрете от общества и вызвало скандал, так что король Эдуард VI был вынужден дать свое согласие уже вдогонку, в конце июня. Как это ни казалось странным, бездетная при трех мужьях Кэтрин забеременела, но радость материнства была омрачена непредвиденным обстоятельством: Томас Сеймур начал проявлять повышенный интерес к принцессе Елизавете. Трудно сказать, действительно ли его влекло к ней или же этот амбициозный придворный уже видел в четырнадцатилетней юнице будущую королеву. В любом случае это породило раздоры в семейной жизни. В конце концов, Кэтрин, как-то застав девушку и мужа обнявшимися, отправила Елизавету в семью ее гувернантки.

В конце августа 1548 года у нее родилась дочь, а неделю спустя она скончалась от родовой горячки.