Первый опыт по борьбе с этим бедствием М.С. Воронцов получил в конце 1825 г., когда узнал о появлении чумы в Измаиле. Прибыв в город, он предпринимает все меры, чтобы предотвратить распространение эпидемии за его пределы, и находится там до конца февраля, пока не миновала опасность.

В начале лета 1829 г. чума появилась в Одессе, куда была занесена из местностей, занятых турками. М.С. Воронцов начинает применять энергичные меры, чтобы остановить бедствие.

Твердость характера М.С. Воронцова, его настойчивость, высокая требовательность к другим и в первую очередь к себе, умение мобилизовать эти качества, присущие М.С. Воронцову как руководителю, позволяли ему успешно решать трудные проблемы, что не могли не признать его современники. В одном из писем 1829 г. (5 августа) К.Я. Булгаков сообщает А.А. Закревскому: «Я получил от Воронцова письмо от 26-го. Он берет строгие меры против чумы, и дельно. Не надо ни шутить, ни пренебрегать этим адским злом, лучше сделать лишнее, нежели из оплошности дать ей распространиться».

Меры карантина были устроены таким образом, что жители домов не могли общаться друг с другом, передвижение по улицам было запрещено. Лишь особые комиссары в каждом квартале могли выходить из домов и передвигаться по городу, каждый из них имел опознавательный знак — медаль, носимую на груди. Эти комиссары доставали для жителей все необходимое, соблюдая при этом карантинные правила.

Помимо комиссаров, заботящихся об обеспечении бедного населения города, что особо отмечал М.С. Воронцов, по улицам имели право перемещаться двадцать врачей, которые во всех кварталах осматривали окна и двери и занимались транспортировкой тех, кто был заражен инфекцией. Они же консультировались с созданным в городе высшим советом медиков и с комиссарами в сомнительных случаях, чтобы не отправлять людей без особых на то причин в карантин. Все это, а также обработка и водой, и химическими веществами различных предметов во всех кварталах города раздражали жителей и приносили им большие убытки, но зато обеспечивали заметный успех, подчеркивал в своих воспоминаниях М.С. Воронцов. Однако подобные оперативные и колшлексные меры, наносившие ощутимый удар инфекции в самом начале ее распространения, были бессильны против холеры, передававшейся через воздух. В то время как принимались действия против чумы в Одессе, бедствие охватило Бессарабию, где бороться с эпидемией было еще труднее. Меры, принимаемые во всех местностях, где было возможно, принесли положительный результат, инфекция пошла на убыль, чему способствовало во многом и создание сильной линии карантина по Днестру.

До конца года М.С. Воронцов постоянно контролировал ситуацию в крае, совершая инспекционные поездки по региону, например, несколько раз он тщательно осматривал карантинную линию в Николаеве. Сам генерал-губернатор ежедневно посещал оцепленные места, вызывающие у него какие-либо подозрения, лично следил за исполнением своих указов, объезжая карантины; занимался изучением причин заболевания чумой, каждое утро и каждый вечер принимал донесения о состоянии здоровья населения во вверенных ему местностях, лично отдавал необходимые распоряжения. Любая корреспонденция в Одессе отправлялась лишь после специального окуривания, для чего у каждого дома располагались специальные ящики; вещи и монеты протирались водой и уксусом За восемь месяцев заболело 239 человек. Умерло 180 человек. Одесса того времени насчитывала 53 000 жителей.

Можно сказать, что для того времени эти цифры свидетельствуют об успешной борьбе М.С. Воронцова с заболеванием, причем современники отмечают именно личное участие генерал-губернатора в устранении эпидемии. Канцелярия генерал-губернатора тоже была на карантинном положении, при этом все сотрудники, вынужденные регулярно вести дела, были буквально в заточении. Только глубокое уважение к своему руководителю помогло людям в столь тяжелой ситуации достойно выполнять свои обязанности.