Александр I, лично покровительствовавший экспедиции, побывал на шлюпе перед его отправлением из Кронштадта. Салют из всех орудий крепости и стоявших на рейде кораблей по случаю прибытия императора проводил «Предприятие» в далёкое плавание.

Якоря подняли 28 июля 1823 года, и под всеми парусами шлюп вышел в море. Возле острова Готланд неожиданный шторм, продолжавшийся ровно сутки, стал для нового судна первым испытанием. Две недели спустя в проливе Каттегат ждало второе испытание: сильнейшая гроза с оглушительными раскатами грома и молниями. У Канарского острова Тенерифе произошло несчастье: один матрос по неосторожности упал за борт. Спасти его не удалось — налетевший как раз в этот момент шквал отбросил шлюп в сторону, матроса не обнаружили среди волн. Когда подошли к крепости Санта-Крус, шлюп был обстрелян из крепостных орудий. Коцебу не мог понять причины враждебных действий — войны с Испанией не было. Видимо, произошло какое-то недоразумение, но, не дождавшись разъяснения, Коцебу вынужден был, не заходя на остров, взять курс на берега Бразилии.

В приэкваториальных водах Атлантики впервые в мировой практике была взята проба глубинной воды с помощью изобретённого русским физиком академиком Иваном Парротом вместе с Эмилем Ленцем морского батометра. Добытая с глубины 500 саженей (265 м) вода, имевшая температуру (у экватора) всего 6 °С, показалась холодной как лёд. На поверхности воды температура была +25 °С. Вторая попытка измерения с опусканием батометра на 1000 саженей окончилась гибелью уникального прибора: трос оборвался, не выдержав давления воды. Но второй батометр Паррота-Ленца, предусмотрительно взятый в плавание, верно прослужил до конца экспедиции.

Выстрелами из пушек и весёлым празднеством в честь Нептуна было отмечено на борту корабля пересечение экватора, состоявшееся 21 октября. А ранним утром 1 ноября возникший из вод морской пустыни мыс Фрио обозначил вход в бухту Рио-де-Жанейро.

Впечатления от знакомства с городом Январская Река (так переводится название бразильской столицы) Коцебу выразил в следующих словах: «Только обладая самым богатым воображением, можно представить себе эти живописные ландшафты, эту пышную исполинскую растительность, которая во всём своём многообразии, сверкая тончайшими переливами красок, щедро покрывает долины и горы вплоть до морского побережья...»

Но работорговлю и нечеловеческое обращение с неграми (с ними постоянно прибывали корабли из Африки) Коцебу назвал «возмутительным контрастом к прелестям чудесной природы Бразилии».

«Торговля людьми — позорное пятно на цивилизованных государствах», — писал он.

После месячной стоянки в Рио, во время которой были произведены необходимые заготовки и сделаны астрономические и магнитные измерения, шлюп «Предприятие» двинулся прямо к южной оконечности материка, обогнув который, он перешёл в акваторию Тихого океана. Но прежде надо было выдержать серьёзное испытание — преодолеть штормовую зону мыса Горн. О близости этого опаснейшего для мореплавателей места предупреждало появление огромных птиц — альбатросов, размах крыльев их превышает три метра. Свирепый шторм с градом и снегом атаковал судно уже на параллели 47° ю. ш. Чудовищные волны яростно обрушивались со всех сторон, но первый натиск стихии шлюп выдержал.

Судно миновало последние острова, примыкающие к материку: Землю Штатов (Эстадос) с зубчатыми белоснежными вершинами и зловещего вида Огненную Землю. Мыс Горн, мимо которого проследовали на расстоянии 25 миль в день Рождества, встретил на удивление штилевой погодой. Последняя для парусника была столь же нежелательна, как и шторм. Зато грозный мыс удалось обогнуть, не подвергаясь большой опасности.

Вскоре, правда, шторм всё же налетел и отбросил шлюп далеко на юг, но там судно подхватил свежий южный ветер, позволив обогнуть Огненную Землю.