С осени 312 г. до н. э. Селевк стал фактически царем Вавилонии, а после 306 г. до н. э. по примеру других диадохов стал именоваться так официально. С самого начала царствования он стремился расширить территорию своих владений. В сравнительно короткий срок ему удалось присоединить Сузиану, Мидию, Месопотамию, Армению, Персиду, Парфию, Бактрию, Согдиану, Аравию, Гирканию и ряд других стран вплоть до границ Индии.

Вскоре индийскому царю Чандрагупте пришлось убедиться в том, что опасный сосед не оставит его в покое. Селевк предложил ему подчиниться и превратиться в вассала. Это не устраивало свободолюбивого царя. Когда армия Селевка вторглась на территорию Индии, он ответил жестоким сопротивлением. Войско диадоха ничего не могло поделать с индийцами. В конце концов стороны заключили договор, по которому за Чандрагуптой признавалось право на владение Гандхарой, Паропамисадами и Арахосией. Селевк же в качестве отступного получал 500 слонов. царь Вавилонии не считал себя внакладе. Индия была ему явно не по зубам, а слоны, по его намерениям, должны были сыграть решающую роль в борьбе с Антигоном, не оставляющим претензий на земли Вавилонии.

В борьбе с Антигоном Селевк вошел в союз с Лисимахом, Кассандром и Птолемеем. В 301 г. до н. э. состоялась решающая битва при Ипсе, в которой Антигон, имея восемьдесят с лишним лет от роду, погиб, сражаясь как простой солдат. Многолетнее противостояние закончилось для Селевка приобретением Сирии и восточной части Малой Азии. Однако львиную часть добычи присвоил Лисимах. Кроме того, Сирия ранее уже была завоевана Птолемеем, у которого были все основания для недовольства. В результате войны из-за спорной территории продолжались вплоть до 187 г. до н. э. и закончились ее присоединением к империи Селевкидов только при Антиохе III.

Огромное государство Селевка охватывало почти всю территорию бывшей империи Александра. При этом здесь царило относительное спокойствие, так как у местного населения не было причин для особого недовольства. Однако на завоеванных землях Селевк, как многие диадохи, проводил политику эллинизации, а точнее, «македонизации». В целом весьма лояльно относясь к обычаям и традициям местных жителей, за что снискал их уважение, он все же хотел создать в Вавилонии новый центр македонской нации. В стране появились города и деревни с македонскими названиями. Свою столицу Селевк из Вавилона перенес во вновь основанный город Селевкияна-Тигре. Кроме нее в огромном государстве существовало еще несколько Селевкий и Антиохия. В них жили главным образом македонцы и греки, принесшие сюда свою культуру.

Желание укрепить в своей державе положение македонцев, скорее всего, привело Селевка к стремлению присоединить еще и Македонию. После смерти Лисимаха, которого Селевк незадолго до того победил в битве при Курупедионе, трон Македонии оказался свободным. Поэтому в 281 г. до н. э. Селевк отправился туда с войском, надеясь воспользоваться своим, с его точки зрения, законным правом на положение царя на родине. Однако по дороге он был убит сыном Птолемея I, Птолемеем Керавном, которого принял в своем доме и которому пообещал помочь вернуть наследственное право на трон Египта, которого лишил его отец.

Несмотря на внезапную гибель царя, государство Селевка к тому времени уже находилось в надежных руках. Соправителем Селевка был его сын, Антиох. Он продолжил политику отца, а поэтому сохранил доверие подданных.

Взаимоотношения отца с сыном весьма любопытны и так овеяны легендами, что о них нелишне рассказать подробнее. Антиох I Сотер был сыном первой жены Селевка, бактрийки Апамы. В отличие от своих соратников, вскоре после смерти Александра бросивших своих иранских жен, Селевк долгое время хранил ей верность. Однако в 299 г. до н. э. все же женился вторично. Его новой избранницей стала Стратоника, дочь Деметрия Полиоркета. По преданию, Антиох безумно влюбился в мачеху и даже тяжело заболел. Долгое время врачи не могли понять причины его болезни.