В январе 1526 г . великий князь, которому вот-вот должно было исполниться 47 лет, сочетался вторым браком с молодой княжной Еленой Глинской «лепоты ради лица и благообразия возраста, наипаче же целомудриа ради». Ее отца не было в живых, а родной дядя, знаменитый на всю Европу воин, послуживший Германской империи, Ордену, Литве и России, князь Михаил Глинский находился в заточении. Фактический правитель при литовском великом князе Александре, он был отстранен от власти Сигизмундом I. Неудачный заговор против него заставляет Глинского в 1508 г . бежать в Россию со всеми родственниками, друзьями, подручными шляхтичами. Он был душой русских походов 1512—1514 гг. на Смоленск, претендуя как будто на особый статус Смоленщины в составе России под своей властью. Василий III решил иначе, князь Михаил был арестован, уличен опять-таки в заговоре и в намерении бежать — теперь уже в Литву. Брак племянницы помог ему выйти из политического небытия.

Второй брак также не сразу имел счастливый исход. Долгожданный наследник появился на свет лишь в 1530 г ., 25 августа, в день апостолов Варфоломея и Тита (юродивый Дементий предрекал Василию III, что у него родится «Тит — широкий ум»), отмеченный, по свидетельству новгородской летописи, небывалой грозой. Крещен был ребенок в Троице-Сергиевом монастыре игуменом Троицкого монастыря в Переяславле Даниилом и двумя старцами — троицким Ионой Нуриевым и волоцким Кассианом Босым и наречен во имя усекновения главы Иоанна Предтечи Иоанном. Так в блеске молний и раскатах неудачного похода русских ратей на Казань страна обрела будущего государя, первого российского царя Ивана Васильевича. Поход на Казань упомянут не случайно. Второе обстоятельство, грозившее России крайними затруднениями, заключалось в принципиальном ухудшении геополитического положения страны.

До сентября 1514 г . дипломатия России развивалась успешно сообразно задачам, сформулированным еще в конце XV в. Главным был конфликт с Литвой. Как и ранее, наступающей стороной была Россия, пытавшаяся использовать в своем интересе вероисповедные и политические конфликты в правящих кругах Литвы. Взятие Смоленска в конце июля 1514 г . стало пиком российских успехов. 8 сентября московские рати потерпели жестокое поражение от литовских войск, причем в плен попало несколько сотен дворян, включая главных воевод и многих знатных лиц. Победа литовцев под Оршей сразу и притом резко ослабила позиции России. Впрочем, ситуация начала постепенно меняться в неблагоприятную для России сторону еще до осени 1514 г .

Успехи на западе обеспечивались во многом безопасностью южных и юго-восточных границ России. Но после окончательного разгрома Большой Орды в 1502 г . союз с Россией потерял для Крыма былую притягательность. Хотя престарелый хан Менгли-Гирай не перешел сам к вражде с Москвой, он уже не всегда полностью контролировал ситуацию: в 1508 и 1512 гг. крымские царевичи с большими отрядами нападали на русское пограничье. Смерть давнего союзника Ивана III в апреле 1515 г . стала точкой отсчета в смене курса крымских ханов. Менялась ситуация и в Казани. Посаженный «из рук» московского государя Мухаммад-Эмин уже в 1505 г . спровоцировал антирусское выступление. Позднее отношения были урегулированы, но позиции антимосковской «партии» в Казани при поддержке Крыма заметно усилились, особенно после смерти в декабре 1518 г . Мухаммад-Эмина, на котором прекратилась династия местных ханов.

Ареал дипломатических контактов на западе при Василии III расширился, а главное, они приобрели более регулярный характер, прежде всего в сношениях с Империей, Данией, Тевтонским орденом. Главная стратегическая задача — действенный союз против Литвы и, соответственно, Польши — выполнена не была. Предварительный текст договора с Империей был дезавуирован императором в конце 1514 г .