В целом безрезультатными для России оказались соглашения с Тевтонским орденом. Впрочем, здесь, быть может, российская сторона не была пунктуальна в выполнении всех своих обязательств. Как бы то ни было, союзные договоренности с Данией (в 1516 г . и в конце 20-х годов) не были также реализованы. В 20-е годы XVI в. стали регулярными и интенсивными связи России с Ватиканом. Это, кстати, отразилось в несомненном интересе европейских ученых и политиков к далекой христианской державе. Никогда ранее не писалось и не издавалось так много разного рода сочинений о России, притом сочувственных к ней, что вполне объяснимо. За активностью «римского архиепископа» проглядывались вполне весомые политические и конфессиональные мотивы. Вновь реанимировалась идея унии, животрепещущая для Рима в период первых, отозвавшихся по всей Европе шагов протестантизма. И, конечно, римский первосвященник не менее Габсбургов и других монархов был кровно заинтересован в активном вовлечении России в антиосманский союз. Это было сверхактуально, что показало полное поражение венгров от турок под Мохачем в августе 1526 г .

К тому же у России были, как будто, свои причины откликнуться на призывы к борьбе с исламской угрозой. В конце 10-х годов нападения с юга стали частыми. В самом начале 1521 г . в Казани произошел переворот: московский ставленник, касимовский хан Шах-Али был свергнут, трон занимает Сахиб-Гирай, младший брат крымского хана Мухаммад-Гирая. Все началось с болезненных, но по большому счету не опасных набегов отрядов из Казани, а завершилось катастрофой в июне—июле 1521 г . Крымская рать во главе с ханом форсировала Оку, разбила одни московские войска и обошла другие, ворвавшись в самый центр страны. Грабежу подверглись ближайшие к столице села, монастыри, сам Василий III бежал из Москвы в Волоколамск. Страхи были так велики, что даже в Пскове ждали татар. Великий князь был вынужден дать обязательство с собственной подписью об уплате выхода в Крым. Только хитростью этим документом удалось овладеть наместнику в Рязани у возвращающегося хана. Материальный урон, особенно по числу уведенных в плен и затем проданных в рабство русских людей, был чудовищен.

Не замедлили и политические результаты: в опалу попали почти все главные воеводы, здесь и завязка последнего конфликта с Шемячичем. Не сразу были оценены стратегические последствия, а они были тяжелы. Прежде всего, Россия лишалась свободы рук на западе — ее усилия здесь отныне лимитировались степенью военной угрозы с юга и востока. Во-вторых, существенно изменился уровень затрат на военно-оборонительные акции по южной и восточной границам. Теперь одна или две рати из пяти полков каждая ежегодно находились в крепостях южного порубежья с весны и до поздней осени. В-третьих, выяснилось, что тесный военный союз Крыма, Казани и Ногайской Орды представляет грозную опасность для России, даже для ее независимости. Объективно в спектре международных интересов России главными стали отношения с государствами-наследниками «злыя мати Золотой Орды». На десятилетия и века вперед эта многотрудная и очень дорогая забота потребовала огромных затрат на военные цели, терпеливой и последовательной дипломатии, неуклонной колонизации, крепкостоятельства и веры в успех.