Где-то в районе нынешней юго-западной части Алабамы он вступил в битву с индейцами, в которой он и большинство его людей были ранены. Это была первая битва индейцев с европейцами на территории нынешних Соединенных Штатов. Потом он продолжал двигаться на запад, и 18 июня 1541 года он и его люди стали первыми европейцами, которые увидели реку Миссисипи, которой он дал подходящее название Гранде («Великая»). Место, где было сделано это открытие, не известно точно, но, возможно, оно находилось в нескольких милях к югу от современного города Мемфис, штат Теннесси.

Экспедиция переправилась через реку, по-прежнему двигаясь на запад, потом повернула на юг, вступая в стычки с индейцами и неся новые потери. 21 мая 1542 года де Сото умер от лихорадки, когда экспедиция вернулась назад к Миссисипи, в точку, примерно на 370 километров южнее места первой встречи с этой рекой. Оставшиеся в живых люди построили лодки, поплыли вниз по реке и вернулись в Мексику, переплыв Мексиканский залив.

Почти одновременно другая испанская экспедиция исследовала то, что сейчас является юго-западными Соединенными Штатами. Ее возглавлял Франсисико Васкес де Коронадо. Он тоже слушал рассказы Кабеса де Ваки о богатых городах, по слухам, существующих к северу от Мексики. (Собственно говоря, это были индейские пуэбло, в которых люди жили вполне комфортабельно, но которые вовсе не были богатыми по стандартам европейцев, считающих богатством золото и серебро.)

Между 1540 и 1542 годами Коронадо и люди под его началом путешествовали по всему Техасу и юго-западу. Среди прочего, один из его лейтенантов, Гарсия Лопес де Карденас, открыл Гранд-Каньон, тянущийся вдоль нижней части реки Колорадо. (Колорадо была названа испанским словом «красная» из-за красноватого цвета скал, образующих каньон.) Сам Коронадо двигался вдоль Рио-Гранде, затем пошел на север и проник достаточно далеко, чтобы увидеть и описать травяные хижины индейцев вичита в нынешнем штате Канзас.

Так обстояли дела к середине XVI века. Испания предъявляла права на обе Америки (за исключением португальских владений в Бразилии). Более того, это была единственная европейская страна, которая систематически исследовала и оккупировала Северную Америку.

Испанцы по-прежнему смотрели на Америку главным образом как на средство обогащения, на область для исследования, а не как место, где можно строить новые дома и создавать новые страны. Много мужчин-испанцев проживало в Америке к 1560 году, но мало испанских женщин приехало вместе с ними, и было много случаев смешанных браков, положивших начало широкому спектру смешения рас, что сейчас характерно для населения Латинской Америки.

Центры власти испанцев в Северной Америке до середины XVI века существовали в Мексике и в Вест-Индии. Еще не было настоящих поселений во Флориде или к северу от Рио-Гранде, но испанское правительство не сомневалось, что так как земли к северу были открыты и изучены испанцами, то они принадлежат Испании. Более того, Испания тогда была на пике своего военного могущества и не ожидала вмешательства со стороны других европейских государств.

После того как Испания нашла в Америке золото, которого так жаждала, она обосновалась на обоих континентах, чтобы контролировать его количество. Однако другие европейские страны были этим недовольны. Они не хотели бороться за владение Америкой с сильными армиями Испании, но как насчет Индий, которые лежат за пределами Америки?

Конечно, Магеллан доказал, что юго-западный путь в Индии практически невыгоден. Южная Америка представляла собой сплошную массу земли, и морской проход через нее имелся только далеко на юге, и за этим проходом лежал невероятно большой единый океан.

Но как насчет Северной Америки? Возможно, где-то существует проход через Северную Америку, ближе к Европе, чем Магелланов пролив, за которым может оказаться не такой широкий и усеянный островами Тихий океан.