Не получила настоящего признания на родине и «Жизнь на Миссисипи». Немецкий критик Пауль Линдо писал, что она великолепна и все ею восхищаются, британец Томас Харди говорил Хоуэлсу, что не может понять, как американцы не видят, что Твен не просто юморист, а большой писатель. Теперь «Жизнь на Миссисипи» в Америке признана классикой, многие американцы считают ее лучшей работой Твена, Томас Вулф назвал ее вершиной национальной литературы: в его романе «Домой возврата нет» на вопрос, кто из писателей мира достиг совершенства, герой отвечает: «Толстой в «Войне и мире», Шекспир в «Короле Лире», Марк Твен в первой части «Жизни на Миссисипи»».

Автору книга далась тяжело. Хоуэлсу (в конце октября): «За сегодня сделал 9000 слов, все украдены из других книг… Больше красть нечего, придется писать…» Хоуэлс был тогда в Европе, звал все бросить и приехать на отдых, Осгуд предлагал возобновить выступления — Твен от всего отказался. С ужасным скрипом он окончил книгу в январе 1883 года, напихав в нее чего ни попадя: пересказ «Старых времен», детские воспоминания, записанные годами ранее, фрагменты, выброшенные из других книг и здесь так же мало уместные, хотя и блестящие, как, например, переработанная история о богомольных гробовщиках, радующихся смертям; глава из недописанного «Гекльберри Финна» (кто хочет видеть, как Твен редактировал свои работы, сравните этот вариант с тем, что в романе); бесконечные поношения в адрес Вальтера Скотта.

И все же книга, к которой не лежала душа, получилась очень мощной. Подобно толстовскому дубу, твеновская река — живое существо. Она — позвоночник и душа нации; ее (нации и реки) главные черты — любовь к свободе и беспощадно ясный взгляд: «Военные инженеры правительственной комиссии взвалили на свои плечи труд переделки Миссисипи — труд, который по размерам уступает только труду создания этой реки. Они строят повсюду прибрежные дамбы, чтобы отклонять течение, дамбы, чтобы его сузить, и другие дамбы, чтобы его удерживать; и на много миль вдоль Миссисипи они вырубают лес на пятьдесят ярдов в глубину, чтобы срезать берег до уровня низкой воды, спустив его в виде ската, как крышу дома, и укрепить камнем; и во многих местах они подперли разрушающийся берег рядами свай. Но тот, кто знает Миссисипи, тотчас же определит — не вслух, а про себя, — что десять тысяч Речных комиссий со всеми золотыми россыпями мира в качестве подспорья не смогут обуздать эту беззаконную реку, не покорят ее, не ограничат, не скажут: «Ступай туда» или: «Ступай сюда», не заставят ее слушаться; они не спасут берег, который она обрекла на гибель; они не запрут ей путь такой преградой, которой бы она не сорвала, не растоптала, не высмеяла».

Книга состоит из трех частей: сперва рассказывается история становления Америки (вокруг реки) до появления автора на свет («Со времени обследования реки Лa Салем до того времени, когда стало возможным назвать ее проводником чего-то вроде регулярной и оживленной торговли, семь королей сменились на троне Англии, Америка стала независимой страной, Людовик XIV и Людовик XV успели сгнить и умереть, французская монархия была сметена алой бурей революции, и уже заговорили о Наполеоне»), потом — «романтический» период в жизни реки, когда в гармонии с нею жили свободолюбивые лоцманы, и нынешний, «промышленный» период: стал взрослым и потерял романтический взгляд автор, также повзрослели и сделались прозаичнее река и Америка.