Италия оказалась открытой для вторжения, хотя в последний момент его едва не отменили. Советники Карла, сомневавшиеся в предприятии, сильно растревожили короля, указав ему на предстоящие трудности и на ненадежность Лодовико и итальянцев в целом, а потому Карл VIII остановил армию, когда она была уже на марше. Вовремя подоспевший делла Ровере подогрел энтузиазм короля. В сентябре 1494 года шестидесятитысячная французская армия перешла через Альпы и, по словам Гвиччардини, на сей раз непреувеличенным, «посеяла семена неисчислимых бедствий».

Поначалу, запаниковав и усомнившись, Александр VI присоединился к лиге защитников Флоренции и Неаполя, которая тотчас же развалилась. Флоренция переметнулась на сторону противника, поскольку у Пьеро де Медичи, старшего сына умершего за два года до этого Лоренцо Великолепного, сдали нервы. Пьеро тайно договорился с французами и открыл ворота города. Одержав первый успех во Флоренции, армия Карла VIII без всякого сопротивления двинулась к Риму, где после отчаянных попыток избежать такой встречи папа уступил превосходящей силе. Захватчики парадным строем вступили в Рим, на что потребовалось шесть часов, сначала проскакала кавалерия, потом двинулись пехотинцы, лучники и арбалетчики, швейцарские наемники с алебардами и копьями, рыцари в полном боевом облачении, королевская охрана с железными булавами на плечах. По булыжной мостовой страшно прогремели 36 пушек. Город содрогался от такого наплыва. «Страшные реквизиции, — сообщил посол Мантуи, — бессчетное количество убитых, слышны лишь стоны и рыдания. На памяти людей и церкви такого бедственного положения еще не бывало».

Между победителями и папой состоялись переговоры. Несмотря на то что Неаполь пришлось покинуть и передать французам принца Джема (вскоре он умер во французской тюрьме), Александр VI решительно выступил против двух требований: он отказывался передать французам замок Святого Ангела и официально провозгласить Карла королем Неаполя. Осажденный, Александр VI не терял присутствия духа, хотя и позволил французам пройти к Неаполю через папские владения. Единственным вопросом, который не обсуждали на переговорах, была реформа. Несмотря на постоянное подстрекательство кардинала делла Ровере и его сторонников, неуверенный, колеблющийся французский король был не тем человеком, который смог бы подставить собору плечо, поддержать церковную реформу или сместить папу. Александра VI оставили в покое. Французы двинулись дальше, без боя вошли в Неаполь, лишь жестоко разграбив встретившиеся им на пути городки и деревни. Король Альфонсо избежал кризиса — он отрекся и ушел в монастырь; его сын Ферранте II бросил меч и бежал.

Французское присутствие в южной Италии наконец-то гальванизировало, по инициативе Испании, сопротивление захватчикам. Вознамерившись не позволить французам контролировать Неаполь, Испания задумала прибрать его себе. Король Фердинанд убедил императора Максимилиана, который уже опасался французской экспансии, присоединиться к нему и пообещал выдать свою дочь Иоанну за сына императора Филиппа. Когда Испания и империя стали союзниками, папа и Милан смогли без опаски пойти против Франции. А когда к ним присоединилась и Венеция, этот союз назвали Венецианской лигой, впоследствии переименованной в Священную лигу. Тем временем в Неаполе возненавидели французов, и оккупанты боялись, что их уничтожат в «итальянском сапоге». Они покинули Неаполь и после единственного безуспешного сражения при Форново, в Ломбардии, вернулись во Францию. Альфонсо и его сын не замедлили вернуть себе Неаполь.

Хотя никто, и меньше всех Франция, не получил выгоды от этой быстрой и бессмысленной авантюры, стороны, не извлекшие урока из ее безрезультатности, снова и снова возвращались на ту же арену — сражаться над телом Италии.