В тот год, когда Лукреция снова вышла замуж, старшего сына папы Хуана, герцога Гандии, обнаружили утром в Тибре, на его трупе остались следы девяти ударов кинжала. У Хуана было много врагов, поскольку отец подарил ему немалую долю папской собственности. Убийцу так и не нашли. Тайна оставалась неразгаданной, люди шептались, и все больше подозрений падало на Чезаре. Они основывались на желании последнего сделаться фаворитом отца, ходили слухи и об инцесте брата и сестры. В булькающей похлебке римских слухов от семьи Борджиа могли ждать чего угодно (хотя историки впоследствии признали Чезаре невиновным в убийстве брата).

Александр VI был оглушен горем, а возможно, и напуган смертью сына, его охватили угрызения совести, и он погрузился в неожиданный, редкий для него самоанализ. «Самая большая опасность для любого папы, — сказал он кардиналам, — в том, что, окруженный льстецами, он никогда не слышит правды о собственной персоне и заканчивает тем, что не хочет ее слышать». Это было неслыханное высказывание для автократа. Испытывая моральный кризис, папа признал, что удар, от которого он пострадал, был карой Господней за его грехи и теперь он намерен изменить свою жизнь и провести реформу церкви. «Мы начнем с того, что реформируем себя, а потом охватим реформой всю церковь — сверху и до самого низа, пока работа не будет завершена». Он тотчас назначил комиссию из нескольких самых уважаемых кардиналов и поручил им написать программу, но, дальше сокращения множественных бенефиций дело не пошло. Предложенные меры требовали от кардиналов урезания их доходов, уменьшения численности придворных — не более восьмидесяти (из которых, по меньшей мере, двенадцать должны быть священниками) и сокращения конного эскорта до тридцати всадников. За столом они должны были довольствоваться одним вареным и одним жареным мясным блюдом, свободное время следовало проводить за чтением Священного писания, а от музыкантов и актеров надлежало отказаться. Кардиналам не дозволялось принимать участие в турнирах и карнавалах, посещать светские спектакли и нанимать мальчиков-пажей. Вероятно, предложение о том, что в течение десяти дней после публикации буллы о реформе надо будет отказаться от всех любовниц, заставило святейшего отца иначе взглянуть на программу комиссии. А рекомендации о созыве собора для осуществления реформ оказалось достаточно, чтобы вернуть папу в прежнее состояние ума. Предполагаемая булла — «In apostolicae sedis specula» — так и не была издана, и вопрос о реформе отпал.

В 1499 году, уже при новом короле Людовике XII, вернулись французы и заявили о претензиях на Милан по праву герцогов Орлеанских. За этим стоял еще один священник, архиепископ Руанский, старший советник короля. Он и сам хотел стать папой и верил, что, дав французам контроль над Миланом, повысит свои ставки на понтификат. Роль Александра VI в новом вторжении была чрезвычайно циничной. Людовик XII хотел аннулировать свой брак с печальной хромоногой женой Жанной, сестрой Карла VIII, жениться на Анне Бретонской, вдове Карла VIII, и присоединить ее герцогство к французской короне.

Оливье Майар, францисканский духовник покойного короля, осудил намерение Людовика аннулировать брак, да и французскому народу, симпатизировавшему королеве, эта идея очень не нравилась, но Александр VI всегда с равнодушием относился к общественному мнению.