Оливье Майар, францисканский духовник покойного короля, осудил намерение Людовика аннулировать брак, да и французскому народу, симпатизировавшему королеве, эта идея очень не нравилась, но Александр VI всегда с равнодушием относился к общественному мнению. Он увидел способ пополнить золотом свои сундуки и продвинуть забросившего церковную карьеру Чезаре, женив его на дочери Альфонсо Неаполитанского. Беспрецедентный отказ Чезаре от красной кардинальской шапки заставил одного венецианского летописца вздохнуть: «В Божьей церкви все теперь вверх дном». За тридцать тысяч дукатов и поддержку Чезаре папа аннулировал брак короля, разрешил ему жениться на Анне Бретонской и пожаловал красную шапку архиепископу Руана, который отныне стал кардиналом д’Амбуазом.

И в самом этом втором скандальном аннулировании брака, и в том, что за ним последовало, безрассудство проявило себя в полной мере. Чезаре, во всем своем герцогском великолепии, отправился во Францию, где обсудил с королем миланскую кампанию, основанную на поддержке со стороны папы. Александр VI вступил в партнерские отношения с Францией ради порочного сына, который, как он уверял, был ему дороже всех на свете, и этот шаг прогневал его оппонентов — семейства Сфорца, Колонна, правителей Неаполя и, конечно же, Испании. Португальские послы, выступая от лица Испании, нанесли папе визит и раскритиковали его за непотизм, симонию и профранцузскую политику. Они утверждали, что папа подвергает опасности не только Италию, но и весь христианский мир. Разумеется, они не забыли пригрозить и созывом собора в том случае, если папа продолжит держаться прежнего курса. Папа оставил все, как есть. Тогда к нему пожаловали испанские послы, якобы озаботившиеся положением церкви, но двигавшие ими мотивы — помешать Франции — были такими же политическими, как и у Александра. На совещаниях бушевали страсти, вновь звучали угрозы созыва собора и реформы. Разгневанный посол заявил Александру VI прямо в лицо, что его избрание незаконно, и он не может быть папой. В ответ Александр пригрозил бросить посла в Тибр и в оскорбительных выражениях высказался об испанском короле и королеве, обвинив их во вмешательстве в чужие дела.

Брак не состоялся: принцессу не устраивал Чезаре. Альянс с Францией готов был распасться, папа оказался в одиночестве. Александр VI чувствовал, что жизнь его в опасности, и аудиенции давал в присутствии вооруженной охраны. В Риме ходили слухи о том, что ведущие державы откажут Святейшему престолу в поддержке, и даже о возможном расколе. Французский король, однако, устроил Чезаре другой брак — с сестрой короля Наваррского, что обрадовало Александра VI, и в ответ тот поддержал притязания Людовика на Милан и вместе с Францией вступил в альянс с Венецией, всегда готовой противодействовать Милану. И снова французская армия, усиленная швейцарскими наемниками, перешла через Альпы. Милан сдался противнику, и Александр VI открыто выразил восторг, не обращая внимания на негодование Европы. В разгар войны в Рим прибыли пилигримы — праздновать юбилейный 1500-й год, но обнаружили там беспорядки, грабежи, бесчинства и убийства.

Уйдя с головой в военную карьеру, Чезаре старался взять под контроль территории Папской области, заявившие о своей автономии. Некоторые современники думали, что целью его было обретение домена или даже королевства в центральной Италии. На его кампанию уходили огромные средства из папских доходов, однажды в течение двух месяцев он истратил 132 тысячи дукатов — примерно половину среднего папского дохода, в другой раз, за восемь месяцев, ему понадобилось 182 тысячи дукатов. В Риме он вел себя как верховный владыка, как тиран, его окружали шпионы и доносчики. Чезаре отличался в воинских искусствах, одним ударом он валил быка. Он любил искусство, покровительствовал поэтам и художникам, но мог, не раздумывая, отрезать язык или руку человеку, если до него доходили слухи, что бедняга повторил о нем шутку.