Н. А. Манассеин не был «кабинетным» прокурором. Его часто можно было встретить на заседаниях суда или же просто прохаживающимся по коридорам и заглядывающим в кабинеты судей и прокуроров. При этом он зорко следил за всеми делами — никакая мелочь не ускользала от его пристального взгляда. Прокуроры знали, что ни одно допущенное ими нарушение не пройдет незамеченным строгим начальником. Старейший судебный репортер Е. И. Козлинина, хорошо знавшая Манассеина, писала, что он был «в высшей степени доступен для всех, у кого встречалась к нему надобность. Простота обращения Н. А. Манассеина была отличительной его чертой».

Манассеин занимал должность прокурора Московской судебной палаты более семи лет. В декабре 1877 года он был назначен директором департамента Министерства юстиции, сменив на этом посту А. Ф. Кони, а в сентябре 1880 года ему было повелено присутствовать в Правительствующем сенате. Наиболее впечатляющий след на этом поприще оставила его «стремительная и разрушительная», по выражению А. Ф. Кони, ревизия Лифляндской и Курляндской губерний. Проверка продолжалась 15 месяцев и потребовала от Николая Авксентьевича огромного напряжения всех духовных и физических сил. Вскоре после ее окончания он тяжело заболел. В письме от 14 января 1884 года он писал своему другу: «Мое молчание объясняется долгою и серьезною болезнью; теперь хотя и поправляюсь, но медленно. Я едва не отправился на тот свет (было такое опасение 3–4 дня); началось с конца ноября с брюшного тифа, но я, не зная, что со мною делается, думал, что меня так себе ломает и лечил себя сам большими приемами хины, за то, потом, свалился как пласт… Спасибо докторам (мой брат с Генрихсен), занялись мною преусердно, и вот теперь, спустя месяц, поставили меня на путь, по-видимому, благополучного выздоровления, за исключением только головы, которая пока никуда не годится, и потому никакая умственная работа для меня невозможна; при этом доктор строжайше требует, чтобы я, по крайней мере, месяц еще ничего не делал. Чувствую, что он прав, а между тем именно теперь-то мне до зарезу нужно приниматься за серьезную работу, потому что болезнь задержала мой Всеподданнейший рапорт и все другие исполнительные труды для разных министерств (по ревизии)».

В 1884 году Н. А. Манассеин представил императору Александру III Всеподданнейший доклад о результатах ревизии в Прибалтийском крае, который был полностью одобрен, а также массу записок, предназначенных для различных ведомств. Этот труд послужил основанием для осуществления в Прибалтике целого ряда реформ.

В ноябре 1885 года Николай Авксентьевич был назначен министром юстиции и генерал-прокурором. Этот пост он занимал более восьми лет, многое сделав для укрепления судебных и прокурорских органов. Его деятельность пришлась на трудные годы, когда после убийства Александра II и усиления революционной борьбы Судебные уставы стали явно мешать правительству. А. Ф. Кони писал, что судебному ведомству приходилось «переживать на себе взгляды, исполненные недоверия и отчуждения». Поэтому не случайно деятельность Манассеина на посту министра вызывала много нареканий, причем с совершенно противоположных сторон. Одни считали его слишком либеральным, другие же, наоборот, — чересчур консервативным. Однако сам Николай Авксентьевич работал в присущей ему манере — страстно, энергично, и в то же время кропотливо, въедливо. Первостепенной задачей его в первые годы руководства Министерством юстиции стало распространение Судебных уставов на Прибалтийские губернии. В течение двух лет, на основании материалов ревизии, разрабатывалась специальная программа преобразования этого края. В декабре 1887 года соответствующий проект был одобрен Государственным советом, а затем утвержден императором.