Экспедиция отправилась 30 мая 1498 года из порта Санлукар-де-Баррамеда, расположенного в устье Гвадалквивира. Ее флот состоял из шести небольших судов. Колумб решил пересечь Атлантику по линии очень близкой к экватору, которая должна была привести непосредственно в Амазонку, если штили экваториальной зоны не помешают подняться между 5-й и 7-й параллелями. Проплавав три недели под этой широтой, он взял курс на вест-норд-вест, и через четыре дня перед ним открылся холмистый остров большой протяженности. Поскольку первая открытая земля была обещана Святой Троице, то остров получил название Тринидад, оставшееся за ним до сих пор.

Этот остров, к северу которого заканчивалась цепочка Малых Антильских островов, частично обследованный во время предыдущего путешествия, расположен к северо-востоку от Южноамериканского материка, напротив северных рукавов дельты Ориноко, и отделяется от континента только глубокой впадиной, называемой заливом Пария, под 10° северной широты.

Колумб отправился к южной части острова и заметил между Тринидадом и соседней землей, которую также принял за остров, сильное течение, образуемое водоворотом Ориноко. Этот гибельный для кораблей такого малого водоизмещения проход получил название Бока-де-ла-Сьерпе (что значит «Змеиная пасть»), сохраненное до настоящего времени.

Христофору, здоровье которого было подорвано не столько возрастом, сколько усталостью и заботами, был необходим отдых, и он с чрезвычайной тщательностью принялся за карты залива Пария и Жемчужного берега, а потом занялся Эспаньолой, хотя и не мог утверждать, что этот берег, как и залив Пария, принадлежат одному большому континенту. Тем не менее поток пресной воды предсказывал ему наличие большой реки, несущей в море воды с континента. К несчастью, состояние здоровья не позволило продолжить это исследование, которое, несомненно, привело бы к открытию Ориноко. Впоследствии этот район получил название Колумбия, хотя уже стало привычным слово Америка. Без первооткрывателя, носящего это имя, вовсе не было бы на карте обнаруженных им земель.

Это было единственное открытие, сделанное во время третьего путешествия. Колумб вернулся на Эспаньолу, которую нашел в еще большем беспорядке, чем когда-либо, и решил восстановить дисциплину, но эта затея полностью провалилась. Впрочем, управление недавно созданной колонией, возлагаемое на него как на обладателя титула вице-короля, который он имел слабость когда-то принять, принесло ему горькие плоды. Гений такого человека должен был вести его к великим делам и уберечь от мнимых ценностей и этой мании играть в монарха, от всего того, что принесло только неприятности и огорчения.

А между тем клеветники в Испании, продолжая свое подлое дело, в то время как этот бедный гигант тратил последние силы ума и тела, чтобы обогатить владения неблагодарных монархов, возложили именно на него вину за то плачевное состояние, в котором находилась Эспаньола.

Как все короли, склонные всегда подозревать худшее и преувеличивать его, Фердинанд поверил в конце концов в недобросовестность Колумба и назначил комиссию, которой поручил отправиться на Эспаньолу и на месте проверить управление колонией. Естественно, председателем этой комиссии был назначен личный враг адмирала Франсиско Бобадилья. Это был один из тех людей, к несчастью существующих во все времена, которые, получив гнусное поручение, всегда тяжкое для порядочных людей, вносят в его исполнение всю низость и подлость своей грязной души.

Бобадилья, придворный вельможа его величества Фердинанда, короля Кастилии и Арагона, едва прибыв на Эспаньолу, приказал схватить вице-короля, заковать его в кандалы и отправить как преступника в Испанию. Разумеется, позволительно думать, что Бобадилья, действуя таким образом, постыдно превысил полученные полномочия, хотя потом никто не выразил ему своего неодобрения.

Вся Испания была охвачена негодованием, когда народ узнал о том, что с цепями на руках и ногах высажен в Кадисе тот, кто шестью годами раньше с триумфом высаживался в Палосе, кто стократно увеличил владения испанского дома! Королева Изабелла, его защитница, возможно не знавшая о таком подлом бесчинстве, возмутилась и запротестовала с высоты своего трона.