Под прямым давлением дворянства Шуйские должны были пойти на проведение губной реформы. Первые губные грамоты относятся к октябрю 1539 г. Сущность реформы, изученной Н. Е. Носовым, сводилась к тому, что важнейшие уголовные дела о «ведомых лихих людях» сначала во Пскове и некоторых северных землях (Новгородской и Вятке), а затем и в центре изымались из компетенции наместников и передавались в ведение дворянства, из среды которого для этой цели выбирались «излюбленные головы» (старосты). Реформа, отвечавшая классовым интересам дворянства, была направлена против растущего сопротивления крестьянства и не могла решить вопроса о самих причинах разбоев. Она также подрывала судебно-административную власть феодальной знати на местах. Контроль над деятельностью губных органов в центре осуществляла специальная комиссия Боярской думы («бояре, которым разбойные дела приказаны»).

Проведение реформы сопровождалось дальнейшим усилением роста влияния И. В. Шуйского, в феврале 1540 г. бывшего «воеводой и наместником московским». В практику законодательной деятельности в это время внедряются решения Боярской думы как равнозначные с великокняжескими указами. Иван Грозный позднее вспоминал, как Шуйский третировал его, малолетнего великого князя, обреченного терпеть унижения и насмешки со стороны сменявшихся как в калейдоскопе временщиков. На всю жизнь у него остались воспоминания о неустроенном детстве, об оскорблениях, нанесенных ему князьями Шуйскими.

Первый период правления Шуйских оказался кратковременным. Отход части сторонников Шуйского и митрополита Иоасафа на сторону Бельских привел к победе последних в конце 1540 г. Из заточения были выпущены И. Ф. Бельский, князь Владимир Старицкий и сын Андрея Углицкого Дмитрий. И. Ф. Бельский стал крупнейшим военачальником и организатором дипломатической службы. В 1541 г. на берегах Оки ему удалось отразить поход крымского хана Сагиб-Гирея, поддержанного османским войском и артиллерией.

В 1540–1541 гг. правительство Бельских снова (хотя и непоследовательно) взяло курс на осуществление централизаторских мероприятий, отвечавших интересам дворянства. Продолжилось осуществление губной реформы. Политика правительства Вельских вызвала недовольство княжеской оппозиции. Был составлен заговор, возглавлявшийся князьями Шуйскими. В него вошли видные представители московского боярства и «новогородцы Великого Новагорода все городом». Князь И. В. Шуйский «многих детей боярьскых к целованию привел, что быти в их совете».

В начале 1542 г. сравнительно легко был совершен государственный переворот. Власть вторично перешла в руки Шуйских, ориентировавшихся на союз с влиятельными церковными землевладельцами. Внутренняя политика правительства, по наблюдениям С. М. Каштанова, резко изменяется именно с 1542 г. Крупные духовные феодалы получают самые щедрые льготы — освобождение от уплаты ямских денег, выполнения посошной службы и т. д. Это противоречило политической линии, проводившейся ранее. Приостанавливается строительство городов. С 1543 по 1549 г. прекращается выдача губных и даже наместничьих грамот, ограничивавших права и привилегии наместников и волостелей.

Время второго правления Шуйских, знаменовавшее высшую степень боярской реакции, тяжело отразилось на положении народных масс. Согласно выводу А. Г. Манькова, именно к началу 40-х годов XVI в. относится резкий подъем хлебных цен. Ареной ожесточенной классовой борьбы стали и русские города. Горожане стремились освободиться от гнета феодалов и открыть широкую дорогу дальнейшему развитию ремесел и торговли. Происходивший на посадах рост имущественного неравенства неизбежно приводил к столкновениям между выделявшейся из общей массы посадского населения эксплуататорской группой торговцев и ростовщиков и беднотой.