Раньше Мендоса поддерживал короля Энрике, который в свое время сделал ставку на верного священника, и даже в 1473 г. назначил его архиепископом Севильи с титулом кардинала, а затем сделал его и королевским канцлером. Но после смерти короля кардинал Мендоса перешел на сторону Изабеллы, находился при ней во время битвы при Торо и за свои услуги был по смерти Альфонсо Карильо назначен архиепископом Толедо.

Мендоса был причастен ко всем трём великим событиям правления католических монархов — падению Гранады, изгнанию евреев и арабов из Испании и открытию Америки. Именно через Мендосу Христофор Колумб смог добиться права быть представленным королеве и осуществить свое задуманное путешествие вокруг света. Могущество кардинала в годы правления Изабеллы Кастильской и Фернандо Арагонского было на столь огромно, что его за глаза испанцы называли «третьим королём Испании».

Вскоре гражданские междоусобия из-за престолонаследия возобновились. К этой борьбе подключился португальский король Альфонсо V. Он поддерживал права на кастильскую корону своей племянницы и невесты — Хуаны Бельтранехи. Недовольный ростом влияния на Изабеллу враждебного ему кардинала Мендосы, прежний сторонник короля Энрике IV — Альфонсо Каррильо де Акунья перешёл на сторону Бельтранехи и португальского короля.

В 1475 году король Альфонсо вторгся в Кастилию и начал войну против Изабеллы. Поначалу Альфонсо сопутствовала военная удача. Португальская армия овладела городами Торо и Самора, но вскоре она стала терпеть поражения за поражениями, так как большинство населения Кастилии поддерживали свою королеву.

1 марта 1476 года произошло сражение при городе Торо. Армию сторонников Изабеллы Кастильской (8400 воинов) возглавлял ее муж — Фернандо Арагонский, кардинал Мендоса и герцог Альба. Приверженцев Хуаны и португальскую армию (8500 чел.) возглавлял король Альфонсо, отступник Акунья и принц Португалии — Джон II. Король Испании, совершив продолжительный марш, атаковал противника с ходу. Сначала правое крыло войск кастильского короля было смято воинами принца Джона, но кастильское левое крыло и центр во главе с герцогом Альба и Мендоса после двухчасового боя нанесли решающее поражение противнику. Португальцы понесли тяжелые потери.

В октябре 1479 года португальцы сдались. Потерпевший поражение Альфонсо V вынужден был заключить мир с Изабеллой и Фернандо и отказаться от притязаний на кастильский престол.

Изабелла Кастильская была действительно незаурядной женщиной. Она сумела возвысить королевскую власть Кастилии до небывалой доселе высоты. Королева сильно ограничила самостоятельность кастильских грандов и независимость городов. Парламент все более утрачивал свою самостоятельность и подчинялся королевскому абсолютизму. Изабелла Кастильская в то время придумала великолепный политический инструмент для усиления своей власти. Он назывался «Святая Эрмандада».

Святая Эрмандада если буквально переводить — «святое братство». Это вооруженная организация по охране общественного порядка существовала во многих городах средневековой Испании, особенно — в Кастилии. Эти силы самообороны из крестьян и горожан создавались для защиты от разбойников, а также против беззакония дворянства или поддержки того или иного претендента на престол. Самая первая эрмандада была создана на севере страны для охраны маршрута пилигримов в Сантьяго-де-Компостелу в Галисии и для защиты пилигримов от разбойничающих рыцарей.

Святая Эрмандада объединяла все эрмандады Испании и обладала огромными полномочиями, даже в вопросах государственной важности. В руках королевы оказалась чуть не целая армия вооруженных людей. И это был важный козырь в деле удержания королевской власти.

Изабелла также ограничивала власть Ватикана на кастильскую католическую церковь и приближала эту церковь к себе. Чтобы подчинить своей власти три духовно-рыцарских ордена Кастилии — сантиагский, калатравский и алькантарский, Изабелла сделала своего мужа их великим магистром.