Мать семерых детей, императрица отдавала всю свою любовь старшему из них, великому князю Николаю, наследнику престола. (Первенец из восьми детей императорской четы, девочка по имени Александра, умерла в семилетнем возрасте в 1849 году.) Он походил на нее внешностью и чертами характера. Преподаватели, призванные подготовить его к роли монарха, видели в нем исключительно умного, человечного и благородного юношу, способного облагодетельствовать возглавляемую им страну. Дабы он познакомился со своим народом, Александр, помня о годах своего собственного воспитания, с восемнадцатилетнего возраста посылал его в поездки по России. Эти продолжительные путешествия, судя по всему, утомляли молодого человека. Он жаловался на недомогание, причина которого ставила врачей в тупик: одни считали, что он повредил позвоночник во время падения с лошади; по мнению других у него был ревматизм. Не придумав ничего лучшего, они порекомендовали ему пройти курс морских ванн в Шевенинге, недалеко от Гааги. И, в надежде на быстрое выздоровление, родители решили обручить его с Дагмар, принцессой датской. Но, несмотря на лекарства, купания и массаж, боли изо дня в день усиливались. Николай ходил сильно горбясь, словно старик. Ему явно требовалась перемена климата, и врачи направили его в Ниццу. Приехав туда в ноябре 1863 года, он напоминал обтянутый кожей скелет и едва мог передвигаться. Только тогда стало ясно, что у него туберкулез. Великий князь остался в Ницце для лечения. Императрица тоже прибыла в Ниццу и остановилась на вилле Бермон. С нестерпимой болью в душе она наблюдала, как прогрессирует болезнь ее сына. Когда угасла последняя надежда на выздоровление, Александр и все члены семьи сели в поезд в Санкт-Петербурге и отправились на юг Франции. Это путешествие длилось восемьдесят пять часов, что было рекордом для той эпохи. На берлинском вокзале царя приветствовал кайзер Вильгельм I. На парижском вокзале Наполеон III пожелал его сыну скорейшего выздоровления. На вокзале в Дижоне к императорскому поезду был прицеплен поезд из Копенгагена с принцессой Дагмар и ее матерью, королевой Луизой. Они прибыли в Ниццу 10 апреля (22 апреля по григорианскому календарю) 1865 года. В ночь с 11 на 12 апреля у великого князя случился приступ спинномозгового менингита. До самого последнего момента он сохранял ясность ума. Задыхаясь, он держался одной рукой за руки отца и матери, другой – за руки младшего брата Александра и своей невесты Дагмар.

Из Ниццы бренные останки «обаятельного князя» были доставлены в Вильфранш и погружены на борт фрегата «Александр Невский». (Позже в Ницце, на авеню Николая II, в память о нем будет сооружена часовня.) Траурный эскорт наряду с французской императорской гвардией составили тысяча русских моряков и батальон егерей. После прибытия в Санкт-Петербург тело усопшего выставили в Петропавловском соборе. Барон Талейран-Перигор, посол Франции в России, пишет своему министру, Друину де Люи: «Императрица в сопровождении императора явилась во вторник поздно вечером в крепость, чтобы помолиться над телом сына. Она бросилась на открытый гроб, отбросила покрывавший лицо сына саван и принялась покрывать его лицо поцелуями. Император пытался оторвать ее от гроба, но тщетно. В течение получаса он держал ее в объятиях и заливался вместе с ней слезами». (Константин де Грюнвальд.)

Если некоторые политические события больно ударили по Александру, как по монарху, то смерть сына больно ударила по нему, как по человеку. И все же он должен был перенести эту утрату не как простой смертный, а как глава государства. Все еще оплакивая смерть старшего сына, он объявил новым наследником престола великого князя Александра Александровича (будущего Александра III). Тот ничем не напоминал своего покойного брата. Высокий, широкий в плечах, он был неловок и походил на крестьянина.