Даже когда Юстиниан отправлялся на запад, ему пришлось два раза сражаться с Персией и в конечном счете покупать мир. В конце концов дело достигло кульминации в период правления персидского царя Хосрофа II.

Хосроф II воспользовался своим шансом, когда Восточная Римская империя была измучена и ослаблена вторжениями кочевых племен, названных аварами. Жившие на Дунае, они совершали набеги на балканские провинции уже после смерти Юстиниана.

Поэтому персидский царь смог достичь беспрецедентных успехов, выступив походом прямо через Малую Азию. В 608 г. Хосроф II достиг Халкедона.

Его армии также двинулись в Сирию, где монофизиты видели в нем не врага-захватчика, а освободителя и спасителя от ортодоксии Константинополя. Завоевание при таких условиях было легким. Хосроф II захватил Антиохию в 611 г. и Дамаск в 613 г.

В 614 г. империи был нанесен особенно тяжелый удар, когда персидская армия вступила в Иерусалим и захватила Истинный Крест (тот крест, на котором, согласно легенде, был распят Иисус).

В 619 г. персы вторглись в Египет и благодаря содействию монофизитов завладели им так же легко, как Александр Великий сделал это тысячу лет назад. Тогда Александр рассматривался как освободитель от персидского гнета, и теперь персидский царь, по иронии судьбы, рассматривался как освободитель от греческого гнета.

Благодаря этой победе Хосроф II, казалось, устранил последствия действий Александра. Через тысячу лет после великого поражения персов наступил кульминационный момент борьбы поколений персидских лидеров вначале с царями-Селевкидами и потом с римскими императорами. В конце концов они вернули назад все, что потеряли: иранские горы, Месопотамию, Сирию, Малую Азию и даже Египет.

Новый император Гераклий стремился уладить кризис, но, кажется, он правил уже практически обескровленной империей, которая дошла в своем разрушении почти до точки исчезновения. Не только весь Восток был проигран персам, но в 616 г. германские племена в Испании вернули себе все испанские владения Рима. Тем временем авары давили с Дуная, подходя с суши к Константинополю в 619 г., не обращая внимания на персидские войска, раздраженно наблюдавшие за ними через проливы.

Гераклию потребовалось десять лет для реорганизации и усиления своей армии. Он подкупом добился мира с аварами и на фоне вспышки невероятного религиозного энтузиазма бросил свою армию в Малую Азию. В 622-м и 633 гг. он освободил полуостров от персов, а затем начал длительный и тяжелый путь в глубь Персии. Ничто не удержало его от этого, даже новости о том, что авары нарушили мир и в 626 г. пытались взять Константинополь. Гераклий предпочел предоставить столице решать все самой, чем ослабить хватку.

Константинополь выдержал, его стены устояли под натиском аваров. В конце 627 г. на месте древней Ниневии Гераклий в тяжелом сражении разбил главную армию персов. После этого персы уступили. Хосроф II был убит, а его преемник заключил мир. Все земли, захваченные персами, были возвращены, включая Египет. Истинный Крест также был привезен назад, и в 630 г. Гераклий лично вернул его в Иерусалим. Натиск аваров на Балканах также начал ослабевать, и несколько лет казалось, что все восстановлено, как было во времена Юстиниана (за исключением потери Италии и Испании).

Но Гераклий знал, что надо преодолеть религиозный раскол, подрывавший устои империи. Сирия и Египет пали так быстро, потому что выступали против религиозной доктрины столицы, и Гераклий знал, что это будет случаться вновь и вновь, как только чужеземные армии будут приближаться к этим странам.

Поэтому он попытался найти компромисс. Константинополь утверждал, что Иисус представляет две сущности — божественную и человеческую, в то время как Египет и Сирия настаивали на одной.