Назначение Панина, как и вступление на престол Екатерины, получило отклик австрийского посла графа Мерси д’Аржан-то, доносившего в Вену в 1763 году: «Что касается до настоящего времени, то, во-первых, более чем вероятно, что характер новой государыни, составленный из бурных страстей, сделает ее царствование, как в хорошем, так и в худом, весьма оживленным и деятельным; во-вторых, так как Панин был главным орудием к возведению на престол новой государыни и через то достиг непременного права руководить ею в делах правления, то он, конечно, сумеет искусно согласовать сохранение собственного кредита со страстями императрицы. Этот министр чрезвычайно своенравен и искусен в предприятиях, выгодных ддя его конечной цели».

В течение продолжительной службы Панину довелось исполнять самые разнообразные поручения Екатерины, в том числе и самого деликатного свойства, не имевшие прямого отношения ни к дипломатии, ни к обязанностям воспитателя, при этом, то пользуясь ее безграничным доверием, то находясь в полуопале. К таким деликатным поручениям относится руководство расследованием двух дел: «дела Хитрово», связанного с намерением Екатерины связать свою судьбу с фаворитом Григорием Орловым брачными узами, и следствия по делу Мировича, неудачно пытавшегося совершить очередной переворот — свергнуть Екатерину и вручить корону томившемуся в заточении в Шлиссельбурге Иоанну Антоновичу.

Первое следствие не обнаружило серьезной опасности для Екатерины, и участники так называемого заговора понесли сравнительно легкое наказание, объясняемое, в частности, и тем, что сам Никита Иванович находился в рядах тех, кто противился этому браку.

Что касается Мировича, то он, как мы помним, совершил попытку освободить из заточения Иоанна Антоновича в дни, когда императрица находилась в Прибалтике, и она руководила следствием через Панина, проявившего при его проведении и личную инициативу, и верность Екатерине, и неукоснительное выполнение всех ее распоряжений, присылаемых из Риги.

Когда читаешь письма императрицы Панину, то из их содержания вытекают два наблюдения: высокая степень доверия императрицы к Панину и невероятная выдержка Екатерины. Первое известие, полученное императрицей от Панина, по всей видимости, вызвало у нее два чувства: радость по случаю гибели главного претендента на корону и заключения под стражу главного виновника трагедии, происшедшей в Шлиссельбурге, и чувство тревоги, под влиянием которого она выразила сомнение в том, что Мирович действовал в одиночку, и уверенность, что у него были сообщники в Петербурге из числа гвардейцев, готовых повторить то, что два года назад она сама содеяла.

Поведение Екатерины тем более вызывает удивление, что она, получив известие из Петербурга, не бросилась, очертя голову, в столицу, а оставалась в Риге и делала вид, что на небосклоне все спокойно; она, как и раньше, продолжала расточать улыбки, покорять обаянием лифляндских дворян, участвовать в маскарадах, торжественных приемах и пр. Только по письмам императрицы к Панину, достаточно откровенным, можно судить о глубокой тревоге и напряженном ожидании новых вестей из Петербурга. Между Ригой и столицей день и ночь скакали курьеры, доставлявшие донесения Никиты Ивановича и распоряжения императрицы, до мелочей вникавшей в дело. Обращает внимание, с какой поспешностью императрица отвечала на донесения Панина, причем все рескрипты к нему, ради сохранения тайны, она писала собственноручно: 9 июля, It июля (два рескрипта), 14 июля, 22 июля. В последнем рескрипте императрица высказала полное удовлетворение действиями Никиты Ивановича: «Лучше сделать не можно было как вы сделали, за что я весьма благодарна… кажется дело гладко».

Панин активно участвовал и в событиях, развернувшихся в столице Речи Посполитой Варшаве и связанных с выборами нового короля, бывшего любовника императрицы, Станислава Понятовского.

Русской дипломатии при осуществлении своего намерения пришлось преодолевать сопротивление постоянного соперника за преобладание в Европе — Франции, а также Австрии.