В образе Леонардо да Винчи предание соединяет живописца и естествоиспытателя. Исторический Леонардо да Винчи действительно сочетал художественные и научные интересы, обусловливающие Друг друга. Пожалуй, весь Леонардо в глаголе «изведать», «испытать». Новые возможности искусства совпадают для него с новыми перспективами научного исследования, хотя в глазах современников натурфилософские эксперименты лишь отвлекают художника от его великих произведений, в совершенстве которых никто не сомневается. Современники упрекают Леонардо в том, что он разбрасывается и потому не может закончить своих художественных шедевров. Эти упреки находят отголосок в романе Гофмана, где Франческо никак не может написать лик святой Розалии и, переживая творческий кризис, прибегает к пресловутому дьявольскому эликсиру. Известно, что Леонардо очень долго писал Христа своей «Тайной вечери», и в кругу художника распространялись всевозможные кривотолки на этот счет. Естественнонаучные и художественные занятия Леонардо да Винчи объединяются неким таинственным любопытством, пафосом Фомы Неверного, стремящегося вложить персты в раны распятого Спасителя. Поэтому легенда недаром вовлекает Леонардо да Винчи в сферу эзотерической мистики, связывает его имя с христологическими ересями. Именно таким мистическим любопытством движимы и оба Франческо, старший и младший в романе, и особой интенсивности оно достигает как раз в личности Медардуса, которому сначала, откровенно говоря, просто хочется попробовать страшный эликсир.

Несомненно, отношение к христианству, историческому и мистическому, ― одна из центральных проблем романа. Это особенно бросается в глаза потому, что Гофман явно не очень сведущ в проблематике, которая захватывает его, там что он вынужден трактовать ее исключительно как художник. Гофману явно далеко до изощренных религиозно-философских построений Новалиса, Шеллинга или Вакенродера, но именно артистическая пытливость профана, столь родственная жизненной позиции его героев, придает роману крайнюю насыщенность и жизненный интерес.

Исторически эпоха Ренессанса вызвала секуляризацию (обмирщение) искусства. В романе престарелый Леонардо удерживает своего своенравного ученика Франческо в лоне церковной традиции, но как раз гофмановский Франческо-старший привносит в искусство веяния и тенденции, характерные для исторического Леонардо. Живопись Ренессанса отказалась от обратной перспективы и перешла к прямой, создавая оптическую иллюзию трехмерного пространства, зримой дали. Также и цвет теряет свою символическую знаменательность, набирая земную красочность. И наконец, человек перестает быть иконописным образом, превращаясь в изображение, при котором соблюдаются анатомические пропорции человеческого тела. (Кстати, Леонардо был среди тех, кому легенда приписывала интерес к рассечению трупов, похищаемых для этой цели, и необъяснимое исчезновение самозваного Медардуса из монастырской покойницкой также прочитывается как отдаленная аллюзия на времена Ренессанса.) Живопись Леонардо поражала современников своей физиологической точностью. Вариациям на эту тему отдал дань Гоголь в своем «Портрете»: «Это было уже не искусство: это разрушало даже гармонию самого портрета. Это были живые, это были человеческие глаза! Казалось, как будто они были вырезаны из живого человека и вставлены сюда» (Гоголь Н. В. Собр. соч. в 7-ми томах, т. III. М., 1984, с. 70). К такому искусству стремится Франческо-старший после смерти учителя, что не могло не означать разрыва с христианской традицией.