В Тарсе Александр опасно заболел вследствие сильной физической усталости или, по рассказам других, после неосторожного купания в холодных водах реки Кодна. Все врачи уже отчаялись спасти его; тогда акарманский врач Филипп, который знал царя с самого его детства, вызвался излечить его с помощью приготовленного им напитка. В то же самое время Александр получил письмо от верного старого друга своего Пармениона, умолявшего его не вверяться врачу Филиппу, который будто получил от Дария 1000 талантов и обещал женить его на одной из своих дочерей, если он отравит Александра, Александр передал Филиппу письмо, и в то же мгновение принял от него кубок и выпил его немедленно. Показав верному врачу полное свое доверие, он в скором времени совершенно выздоровел и снова явился между своими ликующими воинами, чтобы вести их к новым победам. Обладание Киликией было очень важно для Александра: оно открывало путь с одной стороны в Малую Азию, с другой — в верхнюю Азию. Между тем как Парменион в восточной части Киликии занял береговые пути, ведущие в верхнюю Азию, сам Александр покорил западную часть этой страны.

Между тем Александр получил известие, что царь Дарий идет с огромным войском от Евфрата и уже расположился лагерем при сирийском городе Сохах, на востоке от Аманийских гор. Дарий хотел одним ударом уничтожить македонскую силу; его войско состояло из 600000 человек, из которых 100000 хорошо вооруженных, дисциплинированных азиатцев, и 30000 греческих наемников. По получении этого известия, Александр немедленно выступил навстречу персидскому царю. От Иссы открывались ему две дороги в Сирию: одна вела к востоку через Аманийские горные проходы, другая к югу, по направлению к морю, через так называемые береговые дефилеи, к городу Мириандру, откуда можно было пройти на равнины Сирии, держась востока, через горы и через главные сирийские ущелья. Александр избрал последний путь. Дойдя до Мириандра и собираясь переходить горы, он получил известие, что Дарий, со всею своею силою, зашел ему в тыл при Иссе. В противность советам македонянина Аминта, врага Александра в персидском лагере, Дарий, надеясь на свою силу, из сирийской равнины, где было бы особенно удобно развернуть его боевые средства, вступил через Аманские ущелья в Киликию, чтобы встретиться с Александром. В своем ослеплении он думал, что противник его не посмеет с горстью людей приблизиться к нему и поспешит уклониться от встречи. В Иссе персы нашли оставленных там Александром больных и умертвили их, подвергнув жестоким мучениям. Греческое войско и предводителей его обуял страх при известии, что неприятель зашел к ним в тыл, но Александр понял благоприятность своей позиции. В тесной горной стране все выгоды были на его стороне. Ободрив своих воинов и воодушевив их к битве, он тотчас обратил их назад, чтобы напасть на неприятеля в тесной позиции его при Иссе.

Поле сражения, на котором оба царя должны были бороться за господство над Азией, простиралось от Иссы к югу до береговых ущелий, на расстояние около двух миль между морем и восточными горами, отчасти выступавшими вперед высокими скалами. В середине, где ровное место простиралось в ширину около полумили, протекала речка Инар, направляясь на юго-запад к морю. Северные берега ее были частью отлоги; вдоль южного берега шла значительная горная возвышенность, расширяясь к равнине. Дарий поставил свои войска густою массой на северном берегу Инара, укрепив менее отлогие места берега. На правом крыле, к стороне моря стояло греческое наемное войско в числе 30000 человек, под начальством Фимонда; на левом крыле расположились так называемые кардаки, тяжеловооруженная пехота, Азиатские наемники из разных племен — дикое и храброе войско.