После странствий по монастырям Иосиф Санин вернулся в Пафнутьев Боровский монастырь. Братия встретила его сдержанно.

Игумен покинул обитель на два года, не подавал о себе никаких вестей. Монахи обращались к Ивану III, прося другого игумена. Государь отказал им. Пафнутьев монастырь был семейной обителью великого князя, что открывало перед игуменом большие перспективы, но Иосиф покинул Пафнутьев монастырь. Решение было связано с его религиозными установками, а также четко обозначившимися политическими симпатиями.

Познакомившись с монастырской практикой в разных княжествах и землях России, Санин пришел к выводу, что лишь строгие меры могут спасти пошатнувшееся древнее благочестие. Не надеясь исправить нравы в старинных монастырях с давно сложившимся укладом жизни, Санин пришел к мысли о необходимости основать новый монастырь, который стал бы образцом очищения монашеской жизни от разъедавших ее пороков. С этой целью Иосиф решил удалиться в родные края — Волоцкий удел, где княжил Борис Васильевич, брат Ивана III.

1 июня 1479 г. Санин пришел в удельную «отчину», а через несколько дней основал пустыньку посреди соснового бора, у слияния речек Сестры и Струги. Санину и семи его инокам, если верить легенде, не пришлось тратить силы на расчистку леса. Едва путники добрались до Сестры, произошло чудо: ураган, не причинив вреда людям, повалил могучие деревья и открыл перед их взором долину с серебряной гладью озера на востоке. Если Сергий Радонежский сам строил первую церковь и первые кельи в удельных владениях, то Иосиф с первых дней получил помощь от удельного князя. Борис Васильевич, повествует летописец, «прислал мастеров довольно на создание церкви и келий». Первая деревянная церковь была заложена 6 июня, а освящена 15 августа. Прошло пять-шесть лет, и благодаря щедрым субсидиям волоцкого князя на месте деревянной церкви был воздвигнут величественный каменный храм, расписать который Иосиф поручил «хитрому живописцу» Дионисию, самому знаменитому из художников Руси.

В церковном великолепии, музыке и живописи заключалась сила, оказывавшая глубочайшее воздействие на душу народа. Санин был натурой художественно одаренной и сделал достоянием обители лучшие образцы искусства своего времени. Среди немногих вещей, привезенных Саниным из Боровского монастыря, находились Евангелия, Деяния и Послания апостольские, псалтыри, Книги Василия Великого и Петра Дамаскина, «Патерик азбучной» и, наконец, «четыре иконы, три — Рублева письма Андреева».

Иосиф радел о красоте и благочинии церковной службы. В церкви, учил он, «все благообразно и по чину да бывает». Внешнее благочиние, полагал игумен, открывает путь к внутренней красоте: «Прежде о телесном благообразии и благочинии попечемся, потом же и о внутреннем хранении». В уставных наставлениях о молитве не забыта даже поза молящегося: «Стисни свои руце, и соедини свои нозе, и очи смежи, и ум собери». Еще более подробные наставления такого рода Иосиф адресует мирянам в своем главном сочинении под названием «Просветителе»: «Ступание имей кротко, глас умерен, слово благочинно, пищу и питание немятежно, потребне зри, потребне глаголи, будь в ответах сладок, не излишествуй беседою, да будет беседование твое в светле лице, да даст веселие беседующим тебе».

Ни одна обитель не имела более строгого устава, чем Иосифов монастырь. Подробный свод всевозможных запрещений служил как бы подпоркой твердого монашеского жития. Санин верил в грозного судию Христа Вседержителя, карающего мировое зло.