Длинная череда войн и внутренних смут сильно подорвали силы Казанского и Астраханского ханств, которые к 1551 году находились на грани краха, и теперь смотрели на нового крымского хана с большой надеждой, как на защитника и избавителя. Именно в попытке спасти Казанское ханство от русского натиска, Девлет Гирей в июне 1552 года совершил свой первый поход на Москву, дошел до Тулы и осадил ее. Однако, вскоре выяснилось, что царь держит основное войско под Москвой, в районе Коломны, и готов ударить по крымчакам, когда они станут переходить реку Оку – естественный водный рубеж, защищающий Москву с юга. Девлет Гирей повернул к Туле, осадил ее и подверг обстрелу из пушек. 23 июня 1552 года туляки сделали удачную вылазку, что и заставило крымского хана броситься в отступление в Крым. Это было бегство. Хан бросал обозы, пушки, и делал по 60–70 верст в день. Весь его поход кончился полным провалом и вызвал роптание среди крымской знати.

Свою победу над крымчаками, Иван Грозный использовал для разгрома Казанского ханства. В августе 1552 года русское войско осадило Казань и взяло город, ликвидировав Казанское ханство как таковое.

В 1554 году настала очередь Астраханского ханства – самого небольшого и слабого из всех государств бывшей Золотой Орды, правда, обладавшего важным караванным центром Хаджи-Тарханом, который еще по-русски называли «Великим татарским торжищем». После разгрома своего отряда астраханский хан Ямгурчей бежал в турецкую крепость Азов. На его место был посажен союзник Москвы, Дервиш-Али, который вскоре отложился и перешел на сторону Крыма и Турции. Татары и ногаи, сторонники свергнутого русскими хана Ямгурчея, попытались выкурить русский гарнизон из Хаджи-Тархана. Для этого они с подветренной стороны сложили огромную кучу дров, облили нефтью и подожгли. Густой дым заставил русских покинуть город, но потом они вернулись.

Дервиш-Али оказался ненадежным союзником. Его выгнали также, как и предшественника. После разгрома русскими своего войска хан бежал, и Хаджи-Тархан был взят без боя. В 1556 году Астраханское ханство перестало существовать.

Девлет Гирей и тут пытался отвлечь русских от захвата Волги новым походом. Однако, впервые Московское государство само совершило поход на крымчаков. В июне 1555 года 13-тысячный отряд под командованием боярина Ивана Шереметьева выступил из Белева и пошел по Муравской дороге на юг. В конце июня, Шереметьев узнал, что Девлет Гирей начал свой поход на Москву. Крымчаки успели пройти далеко на север, и Шереметьев стал преследовать их по пятам. Нагнав обоз, передовой русский отряд отбил у крымчаков, пожалуй, самое главное – запасных лошадей, 60 тысяч голов. Лошади были тут же разделены на части и отогнаны на северо-восток, к рязанским селам. Тем временем весть о нашествии достигла Москвы и царь лично выступил к передовым полкам в Коломну, а оттуда в Тулу.

Когда Девлет Гирей узнал о потере обоза и выдвижении русского царя ему навстречу, он повернул свои войска на юг и пошел навстречу отряду Шереметьева. 3 июля начался тяжелый и упорный бой, который шел до ночи. Русские смяли крыло наиболее знатных татарских мурз из рода Ширин и взяли их знамя. Ночью полки стояли на поле, а на следующий день, крымчаки ударили по нему всеми силами и разгромили его. Правда, и крымчаки понесли тяжелые потери, в бою погибли два ханских сына.

Несмотря на неудачу, весной 1556 года крымский хан организовать второй поход, который был сорван выдвижением русских полков к Оке и действиями отряда М. Ржевского в низовьях Днепра у крепостей Ислам-Кермен и Очаков. Все это заставило Девлет Гирея повернуть обратно, а тем временем Астраханское ханство окончательно рухнуло.

Завоевание низовий Волги было закреплено строительством новой крепости, на более удобном месте. У Ивана Грозного был в степях союзник – Большая Ногайская Орда, которая кочевала в заволжских степях, между Волгой и Уралом. Глава этой орды бий Исмаил был зависим от Москвы, регулярно получал жалованье и даже просил построить у себя город, прислать ему стройматериалы и мастеров.