20 декабря о выходе из Союза объявила Южная Каролина, за ней — Миссисипи, Флорида, Алабама, Джорджия, Луизиана (юридическим оправданием стало отсутствие в конституции США прямого запрета на выход); в феврале 1861 года они заявили о создании Конфедерации южных штатов, вскоре к ним присоединились Техас, Виргиния, Арканзас, Теннесси, Северная Каролина. Они приняли конституцию и избрали президентом бывшего сенатора от Миссисипи Джефферсона Дэвиса, который заявил, что на территории Конфедерации «рабство будет существовать вечно». В Союзе осталось 23 штата (включая рабовладельческие Делавэр, Кентукки, Миссури и Мэриленд). Линкольн объявил южные штаты мятежными, провозгласил морскую блокаду их побережья, призвал в армию добровольцев (позднее ввел воинскую повинность). Боевые действия начались 12 апреля сражением за форт Самтер в бухте Чарлстон, на территории Конфедерации. Силы были заведомо неравны, но началась война с преимуществом Юга, который к ней давно готовился, дела федералов шли скверно, судоходство сворачивалось, пароходы конфисковывались для военных нужд. 25 апреля Сэм Клеменс потерял работу лоцмана, не подозревая, что это навсегда. Он не знал, куда себя деть; навестил Памелу, потом вернулся в Ганнибал.

Джордж Оруэлл: «Есть одно странное место в «Жизни на Миссисипи», которое выдает сокровенную слабость Марка Твена. В одной из первых глав этой преимущественно автобиографической книги он просто взял и поменял время событий. Свои приключения на лоцманской службе он описывает так, словно был семнадцатилетним парнишкой — на самом же деле ему тогда было уже под тридцать (25. — М. Ч.). Ниже в той же книге упоминается о его славном участии в Гражданской войне. Марк Твен начал сражаться — если он вообще сражался — на стороне южан, но скоро перешел на другую сторону. Такое поведение простительно мальчишке, а не взрослому человеку, — отсюда и подмена в хронологии. Суть, однако же, в том, что он примкнул к северянам, как только понял, что они победят». Оруэлл Твена ненавидел и написал о нем массу необоснованных гадостей. Но тот действительно побывал «и у красных, и у белых», хотя о «славном участии» никогда не говорил.

«Одинокий форпост рабовладельческой культуры на Севере», как назвал его историк Террелл Демпси, Миссури был со всех сторон окружен свободными штатами и полон аболиционистов: Линкольн получил в нем большинство. Новый губернатор Миссури, сепаратист Джексон, хотел вывести штат из Союза, созвал совещание представителей графств, но своего не добился (население не желало отмены рабства, но ему было экономически невыгодно бросить надежный Союз). Каждый штат имел свою милицию; Джексон реорганизовал ее в Национальную гвардию Миссури в январе 1861 года «на всякий случай». Зима прошла тихо. В апреле Линкольн потребовал от Джексона три тысячи человек в союзную армию, тот отказал и начал готовиться к войне: приказал «гвардии» стать лагерем на окраине Сент-Луиса и вывесить флаг Конфедерации. Конфедераты прислали в лагерь Джексона оружие, а федералы организовали в Сент-Луисе свою милицию и захватили 700 человек Джексона, который продолжал морочить всем голову — 15 мая он издал приказ о мобилизации в свою гвардию и одновременно сделал предложение федералам: он не трогает их, они — его (но получил отказ от Натаниела Лайона, командующего федеральными войсками в Сент-Луисе). Он выпускал прокламации, призывая давать союзным войскам «отпор», но при этом уверял жителей Миссури, что не собирается выходить из Союза, и требовал «повиноваться всем конституционным требованиям Федерального правительства».