В июле 1564 г. по распоряжению Ивана IV началось новое большое наступление на Великое княжество Литовское, которое должно было быть ответом на поражение под Улой и на побеги изменников в Литву. Почти одновременно с этим царь 5 июля (еще во время своей поездки по дворцовым селам) написал пространный ответ на «эпистолию» князя Курбского. Этот важный публицистический памятник 60-х годов XVI в. представляет собой своего рода манифест перед введением опричнины. Грозный не просто оправдывается, отвергая обвинения, выдвинутые Курбским, а сам переходит в наступление, обличая изменников. Неограниченность самодержавной воли монарха, санкционированная теократическим характером его власти, — вот лейтмотив всех рассуждений царя. Особое раздражение Ивана Грозного вызывают все покушения на суверенитет царской власти. «Доброхоты» Курбского во главе с Сильвестром и Адашевым оттого так ненавистны Ивану IV, что они «хотеша воцарити, еже от нас растояшеся в колене, князя Владимера», а самого царя отстранить от управления страной. Ивана Грозного возмущает, что Курбский и его сотоварищи стремились «на градех и властех совладети». Еще бы! Ведь и родичи князя Андрея «многи пагубы и смерти» умышляли на деда и отца Ивана IV, да и сам Курбский изменил царю, захотев сделаться «ярославским владыкою». Чувство меры все-таки не позволило Грозному обвинить князя Андрея в стремлении самому воцариться на Руси, однако и то, в чем царь упрекал Курбского, недалеко ушло от такого обвинения.

Все помнит царь Иван: и бегство в Литву Семена Вельского, и выступление Андрея Старицкого, поддержанного новгородцами и родичами Курбского, и хозяйничанье княжат Шуйских и деда князя Андрея Михаила Тучкова. Разгоряченное воображение Грозного склонно вообще считать изменниками всех бояр, правивших страной в годы Избранной рады. Четко сформулированный тезис царя: «Жаловати есмя своих холопей вольны, а и казнити вольны же» — сделался уже вскоре программой опричнины. Этим апофеозом безграничного самовластия утверждалась необходимость полного подчинения божественной воле монарха всех подданных как бессловесных «холопей». Будущее покажет, какими средствами мыслил царь Иван утвердить самодержавие в своей стране. Но уже то, что Иван IV забывал завет Ивана Пересветова — «воинниками царь силен и славен», являлось тревожным предзнаменованием.

Задуманное наступление на Литву летом 1564 г. окончилось неудачей: походы Ю.И. Токмакова из Невеля и Озерища и В.А. Бутурлина из Смоленска к Мстиславлю носили характер пробы сил (основные русские войска не были еще двинуты против Литвы) и никаких существенных результатов не дали. В Ливонии литовский гетман Александр Полубенский, выйдя из Владимирца (Вольмара), воевал в июне «юрьевские волости». В следующем месяце М.Я. Морозов в ответ на это воевал «немецкие пригороды». Набег литовских отрядов на псковские волости был с успехом отбит местными силами. Война с Литвой приняла затяжной характер. Ввиду этого русское правительство осенью 1564 г. пошло на заключение семилетнего перемирия со Швецией ценой временного признания шведского владычества над Таллином, Пярну и некоторыми другими городами на севере Ливонии.

Осенью 1564 г. литовские войска и их крымские союзники начали контрнаступление. Под Черниговом появился литовский гетман Павел Сапега, под Полоцком — Николай Радзивилл с Андреем Курбским. На литовском театре военных действий обстановка сложилась для русских войск более или менее благоприятно: им удалось не только выдержать трехнедельную осаду Полоцка, но даже 12 ноября занять пограничную крепость Озерище. Зато большую опасность представили действия крымского хана, вероломно нарушившего договор о перемирии. К началу октября 1564 г. Девлет-Гирей, рассчитывая, что Иван IV со своими войсками находится в полках «против литовского короля», подошел к Рязани.